引言
近年来，微生物组——即栖息在人类肠道中的数万亿细菌、真菌和病毒——已成为健康和疾病中的关键参与者。虽然其在消化、代谢和免疫方面的作用已被广泛认可，但开创性研究表明，肠道细菌可能会显著影响癌症治疗效果，特别是免疫疗法。免疫疗法利用人体免疫系统攻击肿瘤，已彻底改变了肿瘤学领域。然而，其效果并不一致：一些患者反应显著，而另一些患者获益甚微。研究人员已将注意力转向肠道微生物组，认为这可能是导致这种差异的潜在因素。
免疫疗法及其挑战
免疫疗法，如检查点抑制剂（例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4药物），有助于"揭示"癌细胞，使免疫系统能够摧毁它们。这些治疗在黑色素瘤、肺癌和肾癌等癌症中取得了显著效果。然而，只有20-40%的患者能够获得长期益处。这种差异引发了关键问题：为什么有些患者有反应而其他患者没有？遗传学和肿瘤生物学提供了一部分答案，但最新证据表明肠道微生物组是一个被忽视的因素。
肠道微生物组与免疫系统的联系
肠道微生物组充当免疫系统的"训练师"。有益细菌与肠道相关淋巴组织相互作用，影响T细胞发育、细胞因子产生和全身免疫反应。当处于平衡状态时，这些微生物支持健康的免疫力。当被破坏时（称为菌群失调），免疫功能可能会减弱。这种相互作用为肠道细菌如何增强或损害癌症免疫疗法反应提供了生物学基础。
关键研究发现
有反应者与无反应者
发表在《科学》杂志（2018年）的里程碑式研究比较了对检查点抑制剂有反应和无反应患者的肠道微生物群。有反应者具有更高的多样性及特定细菌种类，如黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）。无反应者通常微生物丰富度降低，并且潜在有害细菌过度生长。
抗生素降低疗效
多项研究表明，接受免疫疗法前后使用抗生素的癌症患者预后较差。抗生素会破坏微生物组平衡，消除可能为治疗"启动"免疫系统的有益细菌。这一发现强调了免疫疗法反应对肠道菌群组成的敏感性。
粪便微生物移植（FMT）
开创性试验测试了粪便微生物移植——将免疫疗法有反应者的粪便转移给无反应者。在黑色素瘤患者中，FMT成功地将一些无反应者转化为有反应者，增强了肿瘤缩小和免疫激活。这一显著结果表明，操控微生物组可能成为一种治疗策略。
饮食与益生菌
临床前数据显示，饮食、纤维摄入和益生菌可以改变微生物组，并可能调节癌症治疗反应。富含植物纤维的饮食支持微生物多样性，而过多加工食品可能会损害它。然而，益生菌补充剂产生了混合结果，有时甚至降低微生物多样性，突显了针对微生物组干预的复杂性。
作用机制
肠道细菌究竟如何影响癌症免疫疗法？
- 抗原呈递：某些微生物增强树突状细胞功能，改善针对癌症的T细胞启动。
- 细胞因子调节：短链脂肪酸等细菌代谢物调节炎症，创造有利的免疫环境。
- 免疫检查点表达：某些细菌减少肿瘤驱动的免疫抑制，增强检查点抑制剂的疗效。
- 全身免疫：肠道微生物塑造促炎（抗肿瘤）和抗炎（肿瘤保护）反应之间的整体平衡。
临床意义
认识到微生物组在癌症治疗中的作用具有广泛意义：
- 预测性生物标志物：微生物组分析可能有助于预测哪些患者会对免疫疗法产生反应。
- 治疗靶点：饮食调整、益生元、益生菌或FMT等干预措施可提高治疗效果。
- 风险缓解：在免疫疗法期间避免不必要的抗生素可能有助于保持微生物组完整性并改善结果。
- 个性化医疗：未来肿瘤学可能会将微生物组分析与基因和分子分析一起纳入治疗计划。
持续挑战
尽管前景广阔，但仍存在一些挑战：
- 个体差异：每个人的微生物组都是独特的，受遗传、环境和饮食的影响。
- 微生物相互作用的复杂性：确定哪些物种或组合有益是困难的。
- FMT的安全性：虽然有效，但FMT存在感染风险，需要严格的供体筛选。
- 跨癌症的发现转化：大多数研究集中在黑色素瘤和肺癌；更广泛的应用性仍在调查中。
未来方向
该领域正在迅速发展。当前研究正在探索：
- 微生物组衍生药物：使用纯化的细菌代谢物作为治疗剂。
- 工程益生菌：经过基因改造以增强抗肿瘤免疫力的细菌。
- 微生物组诊断：开发基于微生物特征对患者进行分层的测试。
- 联合疗法：将微生物组干预与检查点抑制剂、化疗或疫苗配对。
结论
肠道微生物组不再是人类健康中的"沉默乘客"——它是癌症治疗成功的积极影响者。研究一致表明，微生物多样性和特定细菌种类增强了免疫疗法的有效性。相反，菌群失调和抗生素使用会损害治疗结果。通过进一步研究，微生物组可能成为肿瘤学中的生物标志物和治疗工具，为更个性化、更有效的癌症治疗铺平道路。尽管挑战仍然存在，但将微生物组科学整合到癌症护理中代表了现代医学最令人兴奋的前沿领域之一。
【全文结束】
