摘要
目的：自动化基于人工智能（AI）的动脉粥样硬化负荷评估应用于冠状动脉CT血管成像（CCTA）可优化图像处理时间、标准化判读并减少观察者间变异。本研究在非病变和病变血管段中，通过IVUS联合配准，探讨基于AI的CCTA定量分析（AI-QCT）对冠状动脉粥样硬化的诊断价值。
材料与方法：纳入INVICTUS注册研究（ClinicalTrials.gov: NCT04066062）中同时行CCTA和IVUS的患者。图像由独立核心实验室进行盲法分析。在完整配准段及含有非钙化和低衰减斑块的亚段中，量化血管外弹力膜（EEM）体积、管腔体积、斑块体积、斑块负荷和斑块体积百分比（PAV）。计算完整配准段的钙化指数。
结果：共纳入85例患者的108支血管。Pearson相关分析显示，在全段分析中，AI-QCT与IVUS在量化EEM体积（r=0.899）、管腔体积（r=0.943）、斑块体积（r=0.833）、长度标准化PAV（r=0.851）和钙化指数（r=0.960）上均呈强相关。在非钙化斑块段（Pearson系数分别为0.95、0.97和0.83）和低衰减斑块段（Pearson系数分别为0.90、0.86和0.86）中，血管、管腔和斑块体积的相关性也很强。AI-QCT测得的最小管腔面积比IVUS小0.61±1.18 mm²（95% CI，-0.83至-0.38），但管腔面积狭窄程度相似（平均差，1.26±24.17%；95% CI，-3.37至5.90）。
结论：AI-QCT在整体血管段以及含有非钙化和低衰减斑块的段中，对于动脉粥样硬化负荷的量化与IVUS显示出高相关性和密切一致性。
关键点：
问题：冠状动脉粥样硬化负荷是心血管事件的强预测因子。与血管内超声（IVUS）相比，基于AI的冠状动脉CT血管成像（CCTA）能否准确量化整个疾病谱的粥样硬化负荷？
发现：基于AI的CCTA量化（AI-QCT）在全段冠状动脉（包括非钙化和低衰减斑块）的斑块体积、负荷及钙化方面与IVUS高度相关。
临床意义：AI-QCT可快速、自动、准确地量化粥样硬化，无读者依赖性变异，能够在日常临床实践中对所有疾病严重程度谱进行标准化心血管风险评估、治疗监测和治疗决策。
引言
冠状动脉斑块负荷超越管腔梗阻的预后意义，促使了对总冠状动脉粥样硬化负荷量化的进展。最初通过钙化评分替代指标估计，粥样硬化负荷量化已从定性评估发展到半定量标准。然而，半自动量化耗时、依赖专家，并存在显著观察者间变异。人工智能（AI）可加速准确且可重复的粥样硬化量化，最小化人工交互，有望标准化风险分层，客观监测疾病进展或消退，并为治疗决策提供可重复的指标。少数研究将基于AI的CCTA图像斑块量化与IVUS相关联，且仅限于高斑块负荷（通常>40%）的病变。这种以病变为中心的方法虽然最大化非侵入性-侵入性相关性，但未能验证基于AI的总冠状动脉粥样硬化负荷量化，并忽略了轻度粥样硬化的预后重要性。定量斑块分析不仅对高斑块负荷病变，而且对整个冠状动脉树（包括正常、低和高斑块负荷段）必须准确。在本INVICTUS注册研究分析中，我们探讨了基于AI的CCTA（AI-QCT）量化冠状动脉粥样硬化在整个粥样硬化负荷谱（包括患病和未患病的连续血管段）中的诊断效用。
材料和方法
研究设计与患者人群：INVICTUS注册研究设计先前已发表。简要而言，INVICTUS是在17个日本中心进行的前瞻性和回顾性数据收集（2011年1月至2021年12月）。前瞻性患者提供书面知情同意。回顾性病例通过各机构网站或当地站点发布退出通知。研究方案符合1975年赫尔辛基宣言，经东邦大学大森医疗中心伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov前瞻性注册（NCT04066062）。当前研究旨在以IVUS为有创参考标准验证AI-QCT对冠状动脉粥样硬化的量化。从INVICTUS注册数据库中随机选择部分同时拥有CCTA和IVUS图像的病例。在适用情况下遵循STARD 2015指南。入选标准：年龄≥18岁，CCTA发现冠状动脉疾病，临床稳定，后续在CCTA后3个月内行有创冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗并辅助使用IVUS。排除标准：无法提供书面知情同意、急性ST段抬高型心肌梗死、临床不稳定、孕妇、病变部位有造影确认血栓、IVUS在PCI前未进行、IVUS前需球囊成形术或任何病变操作、IVUS图像为手动回拉、靶血管段既往支架植入、CCTA与IVUS间隔超过3个月。
CCTA图像采集：按照SCCT指南进行，使用64排多层CT扫描仪。检查前给予舌下硝酸甘油。必要时口服和/或静脉β受体阻滞剂使心率低于60次/分。扫描参数：前瞻性心电触发为R-R间期的70%-80%，回顾性为35%-80%；准直64×0.625 mm；管电压100-120 kV；管电流350-780 mA。
IVUS图像采集：给予冠状动脉内硝酸甘油（200-400 mg）后，使用40 MHz或60 MHz机械旋转导管。成像探头至少前进至靶病变远端10 mm，然后以0.5或1.0 mm/s自动回拉至主动脉-冠状动脉开口或最大回拉长度。
CCTA与IVUS图像的配准：由经验丰富的分析人员在耶鲁IVUS核心实验室，在IVUS回拉和相应血管造影上制作潜在标志（如冠状动脉开口、分支、钙化和狭窄）的详细地图。然后由两位经验丰富的分析人员进行三模态配准，在CCTA图像上匹配相同标志。测量IVUS、血管造影和CCTA图像中标志之间的距离以进行验证。CCTA和IVUS共有的最远验证距离定义了整个分析段，不受病变或狭窄限制。
CCTA和IVUS图像的分析：CCTA和IVUS分析分别在Cleerly实验室和耶鲁IVUS核心实验室以0.5 mm间隔进行。核心实验室独立分析图像，盲法于对方结果。CCTA图像使用市售且FDA批准的AI-QCT软件（Cleerly Inc.）分析。AI-QCT自动生成所有可用期相的血管中心线和内腔及外血管壁轮廓，选择质量最好的两个系列进行分析。系统自动分割和标记每支血管，根据亨氏单位识别和量化斑块智能识别和标记每支血管，根据亨氏单位（HU）值识别和量化斑块。为确保准确性，按FDA要求，由合格的放射科技师审核AI输出结果。仅纳入质量评为优秀或良好的CCTA图像。该工作流程反映了AI-QCT的临床批准使用方式。AI-QCT系统在先前研究中已证明出色的扫描-重扫可重复性。
IVUS图像使用IvusPlus软件版本1.1.0.0（Pulse Medical）进行分析，遵循2001年ACC关于血管内超声研究获取、测量和报告标准的临床专家共识文件。自动确定外弹力膜（EEM）和管腔轮廓，必要时进行手动调整。
在CCTA和IVUS图像上，沿配准段计算每个横截面的EEM（外血管壁）、管腔、斑块（EEM面积-管腔面积）面积和斑块负荷（斑块面积/EEM面积×100）。计算整个配准段的EEM、管腔、斑块体积、斑块体积百分比（PAV）[∑(EEM面积-管腔面积)/∑EEM面积×100]和长度标准化PAV。由一名资深IVUS操作员完成所有IVUS分析，可重复性极佳。
在CCTA上，面积≥1 mm²的位于管腔和血管壁之间的组织定义为冠状动脉斑块，分为低衰减非钙化（<30 HU）、非钙化（30-350 HU）和钙化（>350 HU）。在IVUS上，斑块分为高衰减、软或透声、纤维化和钙化。斑块特征定义见补充表3和补充图1。为实现与CCTA一致比较，IVUS定义为纤维化、软和衰减的斑块视为非钙化。其中，IVUS的衰减和软斑块以及CCTA的低衰减斑块进一步归类为纤维脂肪/脂质。值得注意的是，IVUS只能检测钙化和衰减斑块的前缘，无法像CCTA那样量化钙化和衰减成分的面积和体积。假设表浅钙化或衰减后的组织完全是钙化或衰减是一个基本错误。因此，我们进行亚段分析，报告含有非钙化和衰减斑块的血管段上的整个斑块体积。使用以管腔为中心的电量角器确定钙化弧度，确定沿配准段的钙化总长度，并计算经验证的钙化指数[（总钙化长度/配准血管长度）×（最大钙化弧度/360°）]。为保持一致性，我们在CCTA图像上使用500 HU作为钙化检测阈值计算相同的钙化指数。
统计分析：107支血管的样本量提供90%的效能来检测AI-QCT和IVUS之间PAV测量≥5%的差异，假设标准差为15%，显著性水平为0.05。分类变量以频率和百分比表示，连续变量以均值±SD及95% CI或中位数和IQR表示。使用Pearson相关和线性回归分析确定CCTA和IVUS指标之间的关联。使用Bland-Altman分析评估CCTA和IVUS之间的一致性。分析在整个配准段和亚段水平进行。所有统计分析使用SAS软件版本9.4进行。
赞助方角色：Cleerly Inc.通过其学术核心实验室使用FDA批准的AI-QCT平台提供CCTA分析来赞助本研究，确保我们的验证反映实际的临床工作流程。为最小化赞助方影响和偏倚，实施了严格的安全措施。Cleerly核心实验室的CCTA分析和耶鲁核心实验室的IVUS分析独立进行，双方互盲。所有数据管理、统计分析和稿件准备在耶鲁大学独立进行，资深和第一作者对研究设计、数据解释和稿件内容保持完全控制。按照标准学术-产业合作，赞助方在提交前可接触最终稿件，但对内容、数据解释或结论无影响。
结果
从INVICTUS注册数据库中筛选了106名患者的134支匹配血管造影、IVUS和CCTA图像的血管，由于图像质量或配准问题排除了26支血管（21名患者）。最终分析纳入85名患者的108个配准冠状动脉段，包括235个亚段（非钙化、低衰减、钙化或正常），全面覆盖了动脉粥样硬化疾病谱。
CCTA和IVUS采集的平均间隔为27.71±21.03天。基线人口统计学和临床特征见表1。平均年龄71.1±9.8岁，71.8%为男性，三分之一患有糖尿病。左前降支冠状动脉是主要的靶血管（44.4%）。
全段AI-QCT和IVUS分析：表2显示了整个配准段的AI-QCT和IVUS血管和动脉粥样硬化测量值。AI-QCT测得的平均配准长度为38.3±18.2 mm，IVUS为38.5±18.7 mm。在横截面水平上，AI-QCT低估了血管（EEM）、管腔和斑块面积，分别低估2.9±2.2 mm²、1.63±1.10 mm²和1.29±1.98 mm²。在斑块负荷（AI-QCT：49.7±14.3% vs IVUS：51.3±10.2%；平均差：-1.60±12.12%，95% CI：-3.91至0.71）或PAV（AI-QCT：51.2±14.0% vs IVUS：51.3±10.4%；平均差：-0.09±8.90%，95% CI：-1.78至1.61）的定量上没有显著差异。Bland-Altman分析显示AI-QCT和IVUS之间一致性良好。对于PAV，平均差为-0.09%，95%一致性界限为-17.5%至+17.3%，表明在个别病例中，AI-QCT测量值与IVUS的差异可能高达约17个百分点。然而，94.4%的测量值落在此界限内，表明临床应用的可行性。Pearson相关分析显示AI-QCT与IVUS在段长度（r=0.992）、EEM体积（r=0.899）、管腔体积（r=0.943）、斑块体积（r=0.833）、PAV（r=0.774）和长度标准化PAV（r=0.851）方面均呈强相关。AI-QCT和IVUS在最大钙化角度（r=0.906）、总钙化长度（r=0.973）和钙化指数（r=0.960）的定量上也显示出强相关性。
最小管腔面积部位的分析：CCTA和IVUS上的MLA部位是独立确定的，未主动配准；MLA部位是在两种成像方式中，从导出的CCTA和IVUS数据后处理过程中自动确定为整个配准段内管腔面积最小的横截面。AI-QCT和IVUS定位的MLA横截面分别位于距配准段最远端标志25.5±18.5 mm和23.7±17.9 mm处（平均差，1.79±26.83 mm；95% CI，-3.33至6.91 mm）。AI-QCT测得的MLA比IVUS小0.61±1.18 mm²（95% CI，-0.83至-0.38）。EEM面积（平均差，-0.48±3.87 mm²；95% CI，-1.22至0.26）、斑块面积（平均差，0.15±3.84 mm²；95% CI，-0.58至0.88）、斑块负荷（平均差，3.6±13.1%；95% CI，1.1至6.0）或管腔面积狭窄（平均差，1.26±24.17%；95% CI，-3.37至5.90）方面无显著差异。在MLA处分类主要斑块类型时，CCTA和IVUS在99.1%的病例中一致（kappa，0.98；95% CI，0.96-1.00）；在AI-QCT和IVUS的MLA横截面上，非钙化斑块最常见（66/108；61.1%）。IVUS识别出4处斑块破裂（2支左前降支动脉和2支右冠状动脉），CCTA最初未识别。其中2处病变IVUS为软斑块，CCTA为低衰减。另外2处在IVUS为破裂的表浅纤维化和软斑块覆盖在深层钙化上，CCTA因严重钙化伪影而不可见。
亚段分析：表4和图5显示了AI-QCT和IVUS对含有非钙化和低衰减斑块以及正常血管段的分析。有168个含有非钙化斑块的段。Pearson相关分析显示AI-QCT和IVUS在EEM（r=0.953）、管腔（r=0.972）和斑块（r=0.828）体积方面强相关。37个段含有低衰减斑块。AI-QCT和IVUS在量化EEM（r=0.900）、管腔（r=0.862）和斑块（r=0.862）体积方面发现强相关性。30个段涉及正常血管。CCTA缺乏分辨率来解析正常段中的冠状动脉壁厚度，将管腔和外壁轮廓重叠。相反，IVUS检测到区分管腔和EEM的内膜-中膜复合体，分析软件错误地将EEM减去管腔的差值报告为斑块。由于这些方法学差异，IVUS量化的内膜-中膜厚度阻塞了血管面积的26.9±4.3%，而AI-QCT仅为4.8±10.6%。在按CCTA衍生的直径狭窄和斑块阶段分层的段中，斑块体积也观察到强相关性。
讨论
本INVICTUS注册研究分析表明，AI-QCT对冠状动脉粥样硬化的量化与独立IVUS核心实验室在相同血管段（包括总斑块体积、非钙化和衰减斑块段中的斑块体积以及钙化指数）的量化结果强相关且一致。值得注意的是，AI-QCT无需人工输入即可准确量化管腔狭窄并确定MLA位置。
总动脉粥样硬化负荷的量化：虽然先前的多中心研究显示深度学习算法与专家CCTA阅读者或独立IVUS分析之间具有良好一致性，但这些研究主要集中在高斑块负荷（>40%）的病变上。虽然从技术角度看这些数据令人放心，但基于AI的CCTA量化低或无斑块负荷的冠状动脉段的表现仍未验证。DECODE研究指出了分析限制于高斑块负荷血管区域时的潜在陷阱：63%的研究被重新分类为更高的CAD阶段，96%的患者被归类为中重度疾病，需要显著加强治疗，这引发了过度治疗的担忧，可能增加成本和患者伤害。我们拓展了先前研究，通过评估基于AI的CCTA对连续冠状动脉段中粥样硬化负荷的量化，不限制于特定斑块负荷阈值，提供了更广泛、临床更有意义的评估。管腔和EEM是量化冠状动脉斑块面积和体积的关键解剖结构。我们发现AI-QCT略微低估了EEM和管腔面积及体积，这部分可归因于CCTA相比IVUS较低的分辨率，以及IVUS使用了更强效的血管扩张剂（图像采集前立即给予冠状动脉内硝酸甘油）与CCTA（图像采集前几分钟舌下含服硝酸甘油）相比。然而，这种微小但系统性的低估并未影响动脉粥样硬化负荷的量化。我们的数据显示AI-QCT与IVUS在斑块负荷（平均差：-1.60%±12.12；95% CI：-3.91至0.71）和PAV（平均差：-0.09%±8.90%；95% CI：-1.78至1.61）的量化上高度一致。当PAV按长度标准化时，AI-QCT和IVUS之间的差异可忽略不计（0.02±0.89；95% CI：-0.15至0.19）。
按斑块类型段划分的粥样硬化负荷：CCTA的斑块特征描述具有预后意义。CCTA上的低衰减非钙化斑块体积与未来心肌梗死和MACE的相关性最强，独立于临床风险因素、钙化积分或段狭窄评分。先前Omori等人展示了AI-QCT使用近红外光谱-IVUS作为参考检测低衰减斑块的高准确性，曲线下面积为0.97（95% CI，0.93-1.00），最佳体积阈值为2.30 mm³。在我们的研究中，同样的基于AI的分析在非钙化斑块段（Pearson相关性分别为0.95、0.97和0.83）和衰减斑块段（Pearson相关性分别为0.90、0.86和0.86）中，对血管、管腔和斑块体积的量化提供了强相关性。由于无法在IVUS上可视化和表征衰减斑块后的组织，我们计算了含有衰减斑块的段上的整个斑块面积和体积，而不是衰减成分的体积。这与先前假设表浅斑块衰减后组织完全是衰减的IVUS分析形成对比，部分解释了AI-CCTA和IVUS在衰减斑块体积上相关性差的原因。同样，由于IVUS不允许表征钙化前缘后面的组织，我们未假设整个斑块体积是钙化的。相反，我们计算了一个先前报道的钙化指数，它间接代表了每个冠状动脉段的总钙量，该指标与离体组织学冠脉钙化定量相关。我们发现AI-QCT和IVUS在钙化长度、角度和钙化指数的定量上强相关。我们的研究包括了不受特定斑块或斑块负荷阈值限制的连续血管段。因此，预期在病变段之间会发现正常的血管段；在此数据集中发现了30个这样的段。这暴露了IVUS和CCTA在量化正常血管方面的方法学差异。当IVUS检测到与管腔不同的内膜-中膜复合体时，CCTA有限的空间分辨率将管腔和外血管壁轮廓重叠。这导致IVUS在正常段中报告了26.9±4.3%的明显“斑块负荷”，而AI-QCT仅测量了4.8±10.6%。解释这种系统性差异时必须考虑到两种模态之间的方法学差异，而非任一技术的测量误差。
狭窄量化：狭窄严重程度的量化补充了动脉粥样硬化负荷在指导治疗决策中的预后价值。在临床实践中，高估狭窄严重程度并不少见，尤其是在经验较少的阅读者中。这在PROMISE研究的4347名患者分析中得到证实，核心实验室和现场判读在16%的病例中存在不一致，主要在于现场报告了核心实验室未确认的显著CAD。在本研究中，AI-QCT仅低估了MLA 0.61 mm²。尽管幅度不大，但在基于二分法MLA阈值做决策时必须考虑这种MLA低估。然而，当将MLA值与最正常参考部位的管腔面积进行比较时，将绝对MLA调整到实际血管大小，AI-QCT与IVUS在管腔面积狭窄方面表现出极好的一致性（平均差，1.26±24.17%；95% CI，-3.37%至5.90%）。值得注意的是，MLA部位是由每种模态在自动数据后处理过程中独立确定的，而非主动配准的。AI-QCT在IVUS确定位置的1.79 mm内自动识别出MLA位置。这种空间一致性证明了AI-QCT自动病变定位的能力，支持其用于客观狭窄评估。
我们发现的潜在临床意义：在包括正常、轻度和晚期疾病的整个动脉粥样硬化负荷谱中验证AI-QCT，为临床医生提供了准确的数据，用于心血管风险评估、个体化预防策略和指导治疗策略。这种全血管验证解决了当前AI验证方法学中的关键空白，因为临床决策越来越多地需要所有疾病严重程度的准确斑块量化，而不仅仅是局灶性高风险病变。狭窄的95%一致性限和跨疾病严重程度的一致性支持AI-QCT在动脉粥样硬化量化中的应用。我们的发现补充了近期证据，即全面的斑块特征描述（包括高危斑块特征评估和定量斑块负荷量化）增强了心血管风险预测并改善了对缺血性病变的识别，尽管由于手动评估中不一致的报告和阅读者变异，临床采用受到限制。标准化、自动化的基于AI的CCTA分析有可能通过消除依赖经验的变异性来普及全面的斑块评估。通过提供快速、可重复的量化，AI-QCT可以弥合经验丰富的亚专业阅读者与普通放射科医生和心脏病专家之间的差距，使准确的动脉粥样硬化评估在日常实践中变得可及。
局限性：我们的研究有几个局限性。第一，尽管我们分析了连续的冠状动脉段而非选择高度狭窄，但平均配准长度受限于临床获取的IVUS回拉长度，而非遵循特定的全血管成像方案。然而，这些段比先前限制于选定狭窄的报告更长。第二，我们的多中心设计引入了CT扫描仪（四家供应商）、采集方案（管电压：100-120 kV）和造影剂的异质性，这可能会影响斑块衰减和管腔测量。然而，这种变异性反映了真实世界实践。此外，AI-QCT是在多样化的、供应商无关的数据集上训练的。未来需要研究是否超出我们分析中使用的64排系统的新型高排数扫描仪能进一步提高AI-QCT准确性。第三，尽管根据机构可用性使用了带有40 MHz和60 MHz导管的不同IVUS系统，但先前的验证研究表明，这些频率提供了可比的定量测量，相对差异低于10%，在临床可接受范围内。此外，所有IVUS图像均由一名可重复性高的资深操作员使用相同软件和测量方案进行分析，确保了独立于导管频率的标准化分析而且, 所有IVUS图像均由一名可重复性高的资深操作员使用相同软件和测量方案进行分析, 确保了独立于导管频率的标准化分析。第四, 使用IVUS作为参考标准排除了对表浅衰减和钙化后组织的表征, 使得无法验证衰减和钙化体积及其占总斑块体积的百分比, 而这是常见的CCTA指标。作为替代, 我们报告了衰减斑块段中的总斑块体积, 并计算了一个先前验证过的钙化指数。在正常冠状动脉段中, IVUS将内膜-中膜复合体量化为“斑块”, 而CCTA缺乏解析血管壁厚度的分辨率。尽管存在这些方法学差异, AI-QCT在斑块体积和PAV的量化上与IVUS显示出强相关性; 如果分析仅限于选定的高斑块负荷区域, 则相关性预计会更强。第五, 我们没有系统记录AI-QCT质量审核过程中手动校正的频率和类型。作为FDA批准临床工作流程的一部分, 所有AI-QCT输出均需由合格的放射技师进行强制性审查, 验证中心线位置、血管识别和标记以及自动管腔和外壁轮廓。必要时, 进行手动调整以修正中心线偏差、血管错误标记, 或优化受伪影、严重钙化、运动或低对比度影响的段中的管腔和外壁边界。该工作流程已得到广泛验证, 它反映的是提供此服务的医院在常规患者护理中使用的FDA批准临床工作流程, 而非预先定义用户干预日志的受控研究专用流程。第六, 我们的结果特定于所测试的AI-QCT平台, 不能外推至其他基于AI的CCTA分析系统。最后, 我们发现的预后意义超出了本研究的范围, 需要未来进行充分效能的研究来评估临床结果。
结论
在多中心INVICTUS注册研究中, AI-QCT与盲法IVUS核心实验室在沿整个配准血管段以及含有非钙化和衰减斑块的段中, 对平均斑块负荷、PAV和长度标准化PAV的量化显示出高相关性和密切一致性。AI-QCT在无人工交互定位MLA部位和量化管腔面积狭窄方面与IVUS高度一致。这些结果支持将AI-QCT作为快速、可重复且准确的工具纳入临床实践, 用于量化总动脉粥样硬化负荷和狭窄严重程度。
【全文结束】