携带一个或两个APOE4基因变体显著增加了患阿尔兹海默症的风险，一项新研究揭示了APOE4如何改变神经元活动——可能在记忆丧失等症状出现前许多年就开始了。
在培育出携带APOE4基因的年轻小鼠中，研究人员发现大脑记忆中心——海马体的部分区域中，特定神经元变得更小且更活跃。
此外，他们能够识别出一种名为Nell2的蛋白质，该蛋白质导致了这种紊乱——并可能为晚期病例提供逆转损伤的潜在途径。
神经科学家Dennis Tabuena正在工作。（格莱斯顿研究所）
"据我们所知，这是第一项直接研究APOE4在不同年龄对神经元功能影响的研究，"美国格莱斯顿神经疾病研究所的资深作者、神经科学家Misha Zilberter表示。
"我们发现，在仍然具有正常学习和记忆能力的年轻小鼠中，大脑回路发生了根本性变化，更重要的是，这些变化预测了老年时认知缺陷的发展。"
先前的人类脑成像研究已将APOE4与轻度认知障碍或阿尔兹海默症风险人群的海马体过度活跃联系起来。在这里，研究人员能够比以往更详细地审视这种关系，使用了动物模型。
通过多种分析技术，研究团队观察到携带APOE4基因的年轻小鼠中神经元过度兴奋。这些动物海马体部分区域的神经元缩小，使它们更容易被刺激且更易兴奋。
研究团队还将APOE4小鼠的神经元与携带APOE3基因变体的小鼠进行了比较，后者患阿尔兹海默症的风险较低。
研究人员发现，在APOE3小鼠中，神经元也会变得更活跃——但要到老年时期。更重要的是，APOE3小鼠不像APOE4小鼠那样出现认知问题。
进一步调查揭示了Nell2蛋白的作用，该蛋白在APOE4小鼠的神经元中大量存在。研究人员认为，这是APOE4可能导致大脑提前衰老的分子机制。
当研究人员在小鼠模型中干预以阻断Nell2的产生时，神经元恢复了正常：它们恢复到了正常大小，并回到了规律的放电活动模式。这对未来潜在的治疗方法来说是个好兆头。
"关于Nell2令人兴奋的是，我们能够通过降低其水平来逆转成年小鼠的疾病表现，"格莱斯顿研究所的神经科学家Yadong Huang表示。
"这告诉我们损伤并非不可逆转，即使在疾病过程被触发后，也可能存在干预的窗口期。"
这些发现也很好地与先前的阿尔兹海默症研究相吻合。例如，Nell2蛋白的高水平此前已在阿尔兹海默症患者的大脑中被发现，但这是首次在动物模型中将其与APOE4联系起来。
阿尔兹海默症是一种复杂疾病，具有多种风险因素，识别这些风险因素如何相互影响，以及导致阿尔兹海默症进展的原因与疾病后果之间的区别，存在重大挑战。
由于APOE4携带者占阿尔兹海默症病例的四分之三，遗传角度是研究人员不断回归的研究方向，以了解疾病开始发作时究竟出现了什么故障。
"[这项研究]为我们更好地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能以增加认知衰退风险打开了大门，并有助于开发能够早期阻断APOE4有害影响的疗法，"Huang表示。
该研究已发表在《自然·衰老》杂志上。
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