数十年来，科学家们一直知道有毒蛋白聚集体的积累是驱动阿尔茨海默病、额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病的关键因素。然而，这种蛋白积累如何精确转化为实际脑细胞损失的分子机制一直是一个难以捉摸的谜团。传统的程序性细胞死亡形式，如凋亡，无法解释临床痴呆症中观察到的大规模神经元破坏。
一项新研究揭示了一种名为"核凋亡"(karyoptosis)的全新、独特的细胞自杀机制。
研究团队发现，有毒蛋白的聚集会触发破坏性化学级联反应，导致神经元细胞核扭曲、皱缩并最终解体。通过分析3000多个已故患者的单个脑细胞，研究人员发现这种新识别的途径正在积极摧毁大量神经元，为开发针对痴呆症结构源头的靶向疗法提供了革命性路线图。
关键事实
- 核凋亡特征：核凋亡由一系列独特的化学反应定义，有毒蛋白积累导致核膜变得不稳定，引起细胞核皱缩和细胞遗传核心的完全解体。
- 痴呆症中的广泛存在：使用计算单细胞算法，研究人员发现阿尔茨海默病患者前额叶皮层中35%的神经元表现出核凋亡的活性标志，而健康老年对照组仅为15%。
- 激酶分子开关：该研究确定了一条由特殊信号酶(激酶)控制的特定生化通路，可直接由细胞内蛋白聚集触发。
- p38–LaminB1靶点：科学家成功绘制了一个关键分子交叉点，一种称为p38 MAP激酶的酶与一种称为LaminB1的核结构蛋白相互作用。
- 阻止细胞衰变：在大鼠模型中引入靶向化合物阻断p38-LaminB1相互作用，研究人员成功防止了核解体，并减少了活神经元中的核凋亡标志。
- 治疗窗口扩展：选择性抑制这一通路不仅能保护单个细胞，还可能为患者"争取时间"，显著扩大医生部署针对潜在神经退行性疾病的精准治疗的临床窗口。
来源：伦敦国王学院(King's College London)
研究人员已在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆(FTD)患者的大脑中发现了名为"核凋亡"(karyoptosis)的新型细胞死亡机制标志。
在肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病和FTD等多种神经退行性疾病中，神经元内会积累有毒水平的蛋白质，随后神经元死亡。虽然已知有其他形式的细胞死亡，如凋亡，但它们并不能解释神经退行性疾病中所有的神经元损失。
伦敦国王学院(King's College London)与英国痴呆症研究所(UK Dementia Research Institute)合作进行的新研究显示，核凋亡可能是有毒蛋白积累与神经元死亡之间的关键联系。
核凋亡是由有毒蛋白积累触发的一系列化学反应，最终导致细胞死亡。当细胞通过核凋亡死亡时，细胞核——包含遗传信息的部分——会在解体前皱缩。
这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的研究，使用计算算法来识别来自28名患有FTD或晚期阿尔茨海默病患者的3000个脑细胞中的关键细胞死亡类型。阿尔茨海默病患者前额叶皮层的细胞中有35%表现出核凋亡的迹象，而健康老年对照组仅为15%。
"这项研究是国王学院10年研究之旅的成果，从我们首次在一种相对罕见的疾病中识别出核凋亡，到发现它是影响数百万人的痴呆症的共同特征。"
该研究确定了一个控制核凋亡的关键机制，该机制可由神经元中蛋白质聚集在一起触发，这是神经退行性疾病的常见特征。在此通路中，有毒蛋白水平的积累导致细胞核外部变得不稳定，进而引起细胞核皱缩和解体。通过靶向此通路中充当"开关"的蛋白质——称为激酶，研究人员能够在培养皿中的大鼠神经元中降低核凋亡标志的水平。具体而言，他们表明一种称为p38 MAP激酶的特定激酶与另一种蛋白质LaminB1之间的相互作用是阻止或减缓核解体的关键靶点。
这一通路有可能为减缓或防止痴呆症中核凋亡导致的细胞死亡提供新的治疗靶点。未来的工作将集中在选择性靶向这种蛋白质-激酶相互作用，以在人类中产生可行的治疗靶点。
"通过特异性靶向p38 MAP激酶和LaminB1之间的相互作用，我们可能会减缓细胞死亡的过程，为针对特定神经退行性疾病的更精确疗法争取时间。"——伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所功能基因组学讲师Manolis Fanto博士。
"大脑中细胞的死亡和损失导致了痴呆症患者经历的许多症状。我们的研究揭示了一系列新的化学事件，可以协调脑细胞中的细胞死亡。我们已经开始描绘核凋亡如何工作的路线图，我期待看到这可能在痴呆症研究界及更广泛领域带来的未来突破。"——伦敦国王大学英国痴呆症研究所高级研究员、论文第一作者Rebecca Casterton博士。
"数十年来，我们一直知道有毒蛋白质在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中积累，但它们如何导致脑细胞损失的确切机制一直不明确。
"核凋亡的识别是寻找能够阻止或减缓细胞损失的治疗方法靶点的关键一步。它可以帮助扩大针对疾病潜在原因的治疗窗口，使我们更接近痴呆症的治愈。这就是为什么阿尔茨海默病研究英国组织(Alzheimer's Research UK)资助和支持研究。"——阿尔茨海默病研究英国组织高级研究经理Sara Rodrigues博士。
资金：这项工作主要由阿尔茨海默病研究英国组织(Alzheimer's Research UK)和生物技术和生物科学研究委员会国际合作伙伴关系(Biotechnology and Biological Sciences Research Council International Partnership)资助。此外还获得了英国医学研究委员会(UK Medical Research Council)和英国痴呆症研究所(UK Dementia Research Institute)的学生奖学金资助。
关键问题解答
问：什么是核凋亡，它如何杀死脑细胞？
答：核凋亡是一种新定义的程序性细胞死亡形式，其特点是系统性地破坏细胞的指挥中心——细胞核。当有毒蛋白质在神经元内聚集到危险水平时，它们会触发一系列化学反应，破坏保护细胞核的物理膜。这导致细胞核迅速扭曲、缩小并完全解体。由于细胞核包含细胞的基本遗传信息，其解体立即使神经元无法存活，导致其死亡并随后从大脑中清除。
问：研究人员如何在人脑中发现这种隐藏的细胞死亡形式？
答：研究团队通过使用先进的单细胞计算算法来审计从死后脑组织中提取的单个细胞，实现了这一发现。他们分析了来自28名患有晚期阿尔茨海默病或额颞叶痴呆患者的前额叶皮层的3000多个不同细胞。通过扫描这些细胞的独特基因和结构特征，算法揭示了一个正在经历这种特定核皱缩过程的大规模神经元亚群，证明核凋亡是导致全球痴呆症组织损失的广泛驱动力。
问：阻断p38 MAP激酶和LaminB1的相互作用如何在未来帮助患者？
答：将p38 MAP激酶与结构蛋白LaminB1之间的相互作用想象成一个生物自毁开关。当有毒蛋白质触发这个开关时，核壁会溶解。在大鼠神经元的实验室实验中，研究人员证明，打破这两种特定蛋白质之间的键可以安全地阻止核解体过程。如果转化为人类药物，模拟这种效果的药物可以作为神经保护盾，减缓脑细胞损失，保持认知功能，并延长其他疾病修饰疗法发挥作用的时间线。
编辑说明
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 期刊论文已完整审阅。
- 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这项阿尔茨海默病研究新闻
作者：Francesca Greenstreet
来源：伦敦国王学院(King's College London)
联系方式：Francesca Greenstreet – 伦敦国王学院
图像：图像由Casterton等人提供
原始研究：开放获取。
"蛋白毒性应激下核凋亡介导细胞死亡和神经退行性变"，作者：Rebecca Casterton, Aitana Martinez-Cotrina, Jodi Barnard, Eleanor Wycherley, Yanling Hu, Rhys Anderson, Sebastien Janel, Jiin Byun, Olivia Houghton, Daniel A. Solomon, Juan Alcalde, Frank Lafont, Marc-David Ruepp, Frank Hirth, Bart Tummers, Yong-Yeon Cho, Gian De Nicola, Sarah Mizielinska & Manolis Fanto。《自然通讯》(Nature Communications)
DOI:10.1038/s41467-026-73802-w
摘要
蛋白毒性应激下核凋亡介导细胞死亡和神经退行性变
神经退行性疾病通常与特定疾病蛋白相关的蛋白毒性应激有关。自噬-溶酶体系统提供对蛋白毒性应激的基本控制，其功能障碍可导致凋亡的启动。
然而，在衰老和神经退行性疾病中，凋亡不足以解释所有神经元死亡，这些情况下已报道了几种不同的细胞死亡类型。本文展示了核凋亡——一种独特的细胞死亡形式——可由蛋白毒性应激诱导，然后通过核退化和细胞排出核物质而发展。
我们确定核凋亡受p38激酶信号通路调控，该通路通过直接磷酸化控制核纤层蛋白LaminB1的稳定性。我们证明核凋亡影响肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆(ALS/FTD)病理模型中的神经元。
最后，我们在FTD和阿尔茨海默病(AD)患者的死后前额叶皮层中识别出核凋亡特征。这些发现共同描述了一种与蛋白毒性应激和核纤层稳定性直接相关的细胞死亡形式，与神经退行性变相关。
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