当大多数人想到阿尔茨海默病时，记忆丧失通常是首先想到的症状。忘记亲人的名字、错过约会或反复放错日常物品通常被视为早期预警信号。
但如果这种疾病在记忆问题变得明显之前很久就开始影响大脑呢？德克萨斯农工大学健康科学中心的科学家们的新研究显示，另一种大脑功能变化可能更早出现：即在环境变化时难以适应。
在最近的一项研究中，研究人员发现，具有阿尔茨海默病相关大脑变化的动物模型在出现记忆障碍迹象前数月就已发展出认知灵活性问题。认知灵活性是指大脑调整行为、学习新规则并在情况变化时适应的能力。
"我们发现这种功能受损在我们能检测到空间记忆缺陷之前就已经存在，"德克萨斯农工大学健康科学中心德克萨斯农工大学医学院神经科学家、Jun Wang博士教授表示。
这些发现表明记忆丧失并不总是阿尔茨海默病的最早征兆。相反，它们表明当记忆问题变得明显时，与疾病相关的大脑变化可能已经开始了。关注执行功能的早期变化——帮助人们计划、适应和做决策的心理过程——可能为疾病的最早阶段提供额外线索。
测试大脑的适应能力
为了研究这些早期变化，研究人员使用了一种广泛研究的阿尔茨海默病动物模型，称为5xFAD。这些模型会发展出β-淀粉样蛋白斑块，这是阿尔茨海默病患者大脑中的关键特征之一。
研究团队通过一种称为逆转学习的方法来测量认知灵活性。在这种测试中，动物模型首先学会特定行为会导致奖励。一旦这种关联建立，研究人员就改变规则，奖励另一种行为。
健康的动物模型迅速调整并学会了新规则。5xFAD模型则难以适应，即使原始行为不再带来奖励，它们仍继续遵循原规则。这一发现特别重要的原因是，尽管它们难以适应变化，但这些动物模型在空间记忆测试中仍表现正常，空间记忆是记住物体位置并帮助我们在周围环境中导航的能力。
过度活跃的大脑回路
研究人员随后发现内侧前额叶皮层活动异常高，该区域参与决策、行为灵活性和目标导向行动。这种过度活跃延伸至连接前额叶皮层和纹状体的神经网络，这两个大脑区域共同工作，帮助人们在环境变化时调整行为。
研究团队还发现一组称为胆碱能中间神经元的特殊脑细胞活动减少。这些细胞在学习和行为适应中起重要作用，其活动减少与在动物模型中观察到的认知灵活性缺陷密切相关。
综合来看，这些发现表明阿尔茨海默病可能在引起明显的记忆问题之前就影响了参与执行功能和适应性的神经回路。
打破有害循环
科学家们已经知道，当神经元高度活跃时，β-淀粉样蛋白的产生会增加。同时，β-淀粉样蛋白可以使神经元更加兴奋。这形成了一个潜在的有害循环：大脑活动增加促进淀粉样蛋白积累，而淀粉样蛋白积累又进一步驱动更多活动。
Wang将这一循环描述为"鸡与蛋"的问题。为了测试打破这一循环是否会有帮助，研究人员使用了一种有针对性的方法来抑制过度活跃的大脑通路。这种方法就像一个临时的"调光开关"，使研究团队能够降低大脑前部向纹状体发送信号的选定脑细胞的活性，而纹状体是参与灵活行为的区域。
这种干预改善了认知灵活性，恢复了更正常的大脑活动模式，并减少了β-淀粉样蛋白的积累。治疗结束后，这些益处仍然持续，表明受影响的神经回路内发生了持久变化。
对阿尔茨海默病研究的意义
尽管这项研究是在动物模型上进行的，并且还需要进一步研究以确定人类是否会出现相同的模式，但这些发现为阿尔茨海默病研究和潜在的未来治疗方法指明了一个有希望的新方向。
科学家们可能需要更多地关注认知灵活性和执行功能的早期变化，而不是仅仅专注于记忆丧失，这些变化可能提供阿尔茨海默病相关变化已经开始的线索。研究结果还表明，异常的大脑活动可能不仅仅是疾病的后果。降低过度活跃大脑回路的活性改善了认知灵活性并减少了β-淀粉样蛋白积累，这表明针对这些神经网络可能有助于减缓疾病进展。
Wang希望，如果未来的研究证实这些发现，认知灵活性测试可能能够补充现有的诊断评估。这可能有助于识别处于疾病早期阶段的人们，或许能在更明显的记忆症状出现前数年就识别出疾病。
"领域内大多数人都认同的一点是，早期诊断极其重要，"Wang说。"阿尔茨海默病是一种进行性疾病。神经元会随着时间的推移持续退化。如果我们能够更早地识别疾病，那么治疗就有更大的机会发挥作用。"
参考文献：Huang Y, Xie X, Huang Z等。阿尔茨海默病模型中早期皮质纹状体过度活跃伴随纹状体胆碱能功能障碍损害认知灵活性。《自然通讯》。2026年。doi: 10.1038/s41467-026-74817-z
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