![记忆丧失可能并非阿尔茨海默病的最早症状，新研究发现，在动物模型中认知灵活性问题出现在记忆缺陷之前。图片来源：Shutterstock]
新研究表明，在明显的记忆症状出现之前，大脑可能先失去适应变化的能力。
如果阿尔茨海默病最初的表现不是记忆丧失，而是无法适应变化呢？德克萨斯A&M健康科学中心的新研究表明，大脑改变方向、学习新规则和适应意外情况的能力可能在人们通常与该疾病相关联的记忆问题出现之前就开始下降。
在这项研究中，年轻的5xFAD小鼠（阿尔茨海默病的常用模型）在出现空间记忆缺陷前数月就表现出这种认知灵活性的困难。由于这些小鼠也会产生与人类相似的β-淀粉样蛋白斑块，这一发现表明执行功能可能是早期检测和治疗阿尔茨海默病的潜在目标。
执行功能变化首先出现
"我们发现，在能够检测到空间记忆缺陷之前，这一功能就已经受损，"德克萨斯A&M健康科学中心德克萨斯A&M大学Naresh K. Vashisht医学院的神经科学家王军博士说。
为了测试适应能力，研究人员使用了逆转学习任务。动物首先学习到某种行为会得到奖励。然后规则改变，另一种行为成为正确选择。健康的动物能够调整。而阿尔茨海默病模型动物却继续选择旧选项，即使它不再能获得奖励。
尽管如此，它们在空间记忆测试中表现正常，这表明即使它们的适应能力下降，记忆仍然保持完整。
这种模式表明，阿尔茨海默病的最早影响可能涉及执行功能而非记忆。执行功能帮助人们规划、做决定、控制行为以及适应新信息。当它开始失效时，人们可能会陷入常规，计划改变时挣扎，或者难以从熟悉的行为中转变。
过度活跃的脑回路驱动早期变化
研究人员将问题追溯到连接内侧前额叶皮层和纹状体的过度活跃的脑回路。这些区域有助于指导灵活的、目标导向的行为。在阿尔茨海默病模型中，该通路异常活跃，而一组称为胆碱能中间神经元的细胞活动减少。这些细胞有助于调节学习和行为调整。
这一发现指向可能的连锁反应。高度活跃的神经元可以增加β-淀粉样蛋白的产生。然后β-淀粉样蛋白可以使神经元更加兴奋，创造一个可能使大脑进一步失衡的反馈循环。
王博士将这个问题描述为"鸡和蛋"的循环。为了测试中断它是否会有帮助，研究团队使用了一种有针对性的方法来抑制过度活跃的通路，就像暂时调低连接大脑前部和纹状体的电路中的"调光开关"。
结果令人惊讶。减少该电路的活动改善了认知灵活性，帮助恢复更正常的脑活动，并降低了β-淀粉样蛋白的积累。干预结束后，这些益处仍然持续，表明该电路可能已被部分重置。
这些发现对早期诊断的意义
这项工作是在动物模型中完成的，因此还不能显示同样的模式是否发生在人类身上。尽管如此，它增加了阿尔茨海默病研究中一个日益增长的观点：记忆丧失可能只是早期疾病故事的一部分。适应性、判断力和灵活思维的变化也可能值得更密切的关注。
如果未来的研究在人类身上证实这些发现，认知灵活性测试有一天可能有助于支持更早的阿尔茨海默病检测。它们不会取代现有的诊断工具，但它们可能会提供另一种方法，在更明显的记忆衰退开始之前发现大脑变化。
"该领域大多数人都同意的一件事是早期诊断极其重要，"王博士说。"阿尔茨海默病是进行性的。神经元会随着时间继续退化。如果我们能更早地识别疾病，那么治疗就有更大的机会发挥作用。"
参考文献："阿尔茨海默病模型中早期皮质纹状体过度活跃损害认知灵活性伴随纹状体胆碱能功能障碍"，作者：黄宇飞、谢雪怡、黄振波、陈瑞峰、Himanshu Gangal、王雪华、Karienn Souza、Julia Hunter、吴昕、Doodipala Samba Reddy、Jeannie Chin和王军，2026年6月26日，《自然通讯》。DOI: 10.1038/s41467-026-74817-z
这项研究得到了美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所和德克萨斯A&M大学研究部目标提案团队(TPT)资助计划的资助。
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