当大多数人想到阿尔茨海默病时，记忆丧失通常是首先想到的问题。忘记亲人的名字、错过约会或反复放错日常物品通常被认为是早期预警信号。
但如果这种疾病在记忆问题变得明显之前很久就开始影响大脑呢？德克萨斯A&M健康学院（Texas A&M Health）的科学家们进行的新研究表明，另一种大脑功能变化可能更早出现：在环境变化时难以适应。
在最近的一项研究中，研究人员发现，具有阿尔茨海默病相关大脑变化的动物模型在出现记忆障碍迹象之前数月就出现了认知灵活性问题。认知灵活性指的是大脑调整行为、学习新规则并在情况变化时适应的能力。
"我们发现，在能够检测到空间记忆缺陷之前，这一功能就已经受损，"德克萨斯A&M大学纳雷什·K·瓦希什特医学院（Naresh K. Vashisht College of Medicine）的神经科学家王军（Jun Wang）博士说道。
研究结果表明，记忆丧失并不总是阿尔茨海默病的最早迹象。相反，它们表明，当记忆问题变得明显时，与疾病相关的大脑变化可能已经开始。关注执行功能的早期变化——帮助人们计划、适应和做出决策的心理过程——可能会提供更多关于疾病最早阶段的线索。
测试大脑的适应能力
为了研究这些早期变化，研究人员使用了广泛研究的阿尔茨海默病动物模型，称为5xFAD。这些模型会发展出β-淀粉样蛋白斑块，这是人类阿尔茨海默病患者大脑中的关键特征之一。
研究团队专注于通过一种称为"逆转学习"的方法来测量认知灵活性。在这种测试中，动物模型首先学会某种特定行为会带来奖励。一旦这种关联建立起来，研究人员就会改变规则，奖励另一种不同的行为。
健康的动物模型很快就能调整并学会新规则。5xFAD模型则难以适应，即使原来的规则不再带来奖励，它们仍继续遵循原来的规则。这一发现特别重要的是，尽管它们难以适应变化，但这些动物模型在空间记忆测试中仍表现正常，空间记忆是指记住物体位置的能力，有助于我们在周围环境中导航。
过度活跃的大脑回路
研究人员随后发现内侧前额叶皮层活动异常增高，该区域参与决策、行为灵活性和目标导向行为。这种过度活跃延伸到连接前额叶皮层和纹状体的网络中，这两个大脑区域共同工作，帮助人们在环境变化时调整行为。
研究团队还发现一组特殊脑细胞（称为胆碱能中间神经元）的活动减少。这些细胞在学习和行为适应中起着重要作用，它们活动减少的情况与在动物模型中观察到的认知灵活性缺陷非常吻合。
综合来看，这些发现表明阿尔茨海默病可能在导致明显的记忆问题之前，就影响了与执行功能和适应性相关的神经回路。
打破有害循环
科学家们已经知道，当神经元高度活跃时，β-淀粉样蛋白的产生会增加。同时，β-淀粉样蛋白可以使神经元更加兴奋。这形成了一个潜在的有害循环，即大脑活动增加促进β-淀粉样蛋白积累，而后者又进一步增加活动。
王军博士将这一循环描述为"鸡与蛋"的问题。为了测试打破这一循环是否有所帮助，研究人员使用了一种针对性方法来抑制过度活跃的大脑通路。该方法就像一个临时的"调光开关"，允许研究团队减少大脑前部向纹状体发送信号的特定脑细胞的活动，而纹状体是参与灵活行为的区域。
这种干预改善了认知灵活性，恢复了更正常的大脑活动模式，并减少了β-淀粉样蛋白的积累。治疗结束后，这些益处仍然存在，表明受影响的神经回路发生了持久的变化。
对阿尔茨海默病研究的意义
尽管这项研究是在动物模型上进行的，并且需要进一步研究以确定在人类中是否出现相同模式，但这些发现指出了阿尔茨海默病研究和潜在未来治疗的一个有希望的新方向。
科学家们可能需要更加关注认知灵活性和执行功能的早期变化，而不是仅仅专注于记忆丧失，这些变化可能提供阿尔茨海默病相关变化已经开始的线索。研究结果还表明，异常的大脑活动可能不仅仅是疾病的结果。减少过度活跃大脑回路的活动改善了认知灵活性并减少了β-淀粉样蛋白积累，这表明靶向这些神经网络可能有助于减缓疾病进展。
王军博士希望，如果未来的研究证实这些发现，认知灵活性测试可能会补充现有的诊断评估。这可能有助于识别处于疾病早期阶段的人，可能在更明显的记忆症状出现之前数年。
"在这个领域中，大多数人都认同的一点是早期诊断极其重要，"王军博士说。"阿尔茨海默病是进行性的。神经元会随着时间的推移继续退化。如果我们能够更早地识别出疾病，那么治疗就有更好的机会提供帮助。"
参考文献：Huang Y, Xie X, Huang Z, et al. 早期阶段皮质纹状体过度活跃伴随纹状体胆碱能功能障碍损害阿尔茨海默病模型中的认知灵活性。自然通讯. 2026. doi: 10.1038/s41467-026-74817-z
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