长期以来，阿尔茨海默病被视为一种起源于大脑内部的疾病，但一项深入的基因组分析表明，它最初可能由皮肤、肺部或肠道等远端器官的炎症引发——这种炎症或许在人的记忆力开始衰退的几十年前就已存在。这种对疾病的根本性重新解读，可能解释了为何阿尔茨海默病药物迄今令人失望，因为它们作用于疾病过程的时间点太晚。相反，我们可能需要将努力转向解决身体其他部位的炎症。
“作为神经科学家，我们往往非常以大脑为中心，但这项研究确实聚焦于一个事实：大脑与身体的其他部分并非脱节，当身体其他部分发生变化时，它会影响到大脑的功能。”印第安纳大学的唐娜·威尔科克说道，她未参与此项研究。“即使阿尔茨海默病是一种大脑疾病，我们在思考其如何开始时，也需要考虑到整个身体。”
为了探索阿尔茨海默病的遗传基础，丹麦诺和诺德基金会基础代谢研究中心的塞萨尔·库尼亚及其同事研究了来自欧洲阿尔茨海默和痴呆生物库的超过8.5万名患者和48.5万名健康个体的遗传数据。他们还分析了来自身体40个区域和100个大脑区域的500万个单细胞中的基因活性。
作为这项深入研究的一部分，研究人员检查了1000个带有增加阿尔茨海默病风险变异体的基因。令他们惊讶的是，这些基因在大脑中的出现频率似乎远低于在皮肤、肺、消化系统和脾脏等其他器官，以及在血液中循环的各种免疫细胞中的频率。“我反复查看图表，觉得肯定错了，因为这些基因在脑内单细胞中的表达水平极低，”库尼亚说。“但我们进行了更多分析，看得越多，就越意识到它们真的不在大脑中，而主要存在于身体的其他部位。”
许多这些阿尔茨海默病风险基因已知参与免疫调节。更重要的是，它们往往在屏障组织中最为普遍——例如皮肤、肺和肠道——这些组织通过引发炎症反应来定期防御细菌、毒素和过敏原。库尼亚说，这暗示阿尔茨海默病实际上可能始于这些非脑器官（称为外周器官）的炎症。他说，某些基因变异可能会影响外周炎症的程度，以及它是否会进而影响大脑。如果是这样，有阿尔茨海默病家族史且遗传了这些基因变异的人，在感染或其他炎症事件发生时，可能更容易发展成阿尔茨海默病。
有趣的是，研究团队发现这些基因变异体在人们55至60岁时表达最高，表明这个窗口期的炎症最可能导致阿尔茨海默病。夏威夷一项长期研究支持了这一点，该研究发现，50多岁后期血液中炎症标志物升高的男性，在70多岁和80多岁时更可能患上该病。“你可能会在55岁时因病毒感染导致肺部炎症，而这可能在30年后转化为阿尔茨海默病。但我们还不知道原因，所以整个谜题中还有一个非常大的部分尚未解开，”库尼亚说。
澳大利亚QIMR伯格霍夫医学研究所的雷扎努尔·拉赫曼及其同事最近也发现，与阿尔茨海默病相关的遗传变异似乎集中在皮肤和肺部。但拉赫曼表示，还需要更多工作来证明它们确实在该病的发展中发挥作用。“关联并不代表因果关系。”
尽管如此，这些发现建立在大量新兴研究的基础上，这些研究表明，患有各种炎症性疾病的人——包括湿疹、唇疱疹、肺炎、牙龈疾病、莱姆病、梅毒、糖尿病、高血压和肠道感染——未来更有可能发展成阿尔茨海默病。如果炎症发生在中年时期（大约45至60岁），这种关联性尤其强，这与库尼亚及其团队的观察结果一致。
过去，大脑被视为一个免疫豁免器官，不受身体其他部位发生的炎症过程影响。澳大利亚悉尼圣文森特医院的布莱斯·维塞尔说。维塞尔及其同事是早期提出炎症可能是阿尔茨海默病驱动因素的团队之一，这在当时并未被广泛接受，但现在多个团队已经证明，针对感染或损伤的外周炎症确实可以影响大脑。
在炎症期间，免疫细胞被激活，并释放出像细胞因子这样的信号蛋白，现在已知这两者都能从血液进入大脑。在未发表的研究中，维塞尔及其同事已经证明，细胞因子可以激活损害脑细胞之间连接的过程，这可能是记忆问题的前兆。
与此同时，其他团体的研究表明，血脑屏障会随着年龄增长而变得更易渗透，这可能允许炎症细胞因子和免疫细胞从血液更深入地渗透到大脑中。这或许可以解释为什么炎症在中年时期比在年轻时更成问题，库尼亚说。
目前，对阿尔茨海默病的主流理解是，它是由错误折叠的β-淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中积聚引起的。然而，清除这些蛋白质的药物效果有限，暗示它们的积聚是对疾病的一种反应，而不是根本原因。“问题在于，我们一直试图治疗疾病的最终结果，”库尼亚说。
他说，这与之前在肥胖领域犯下的错误类似。过去，肥胖药物旨在直接靶向过多的脂肪组织，但效果不佳。随后，基因组研究揭示，与肥胖相关的变异体倾向于在大脑中高表达，导致食欲和能量平衡失调。这促使诺和诺德公司开发出减肥药司美格鲁肽（以奥泽匹克和威戈维等名称销售），它通过调节大脑通路来降低食欲。
库尼亚说，如果阿尔茨海默病确实是由外周炎症引起的，我们将需要采取不同的方法来治疗它。
一个有希望的线索是，中年时期接种疫苗似乎对阿尔茨海默病有保护作用。加州最近的一项研究发现，接种了两剂带状疱疹疫苗的成年人（美国建议所有50岁及以上人群接种），从65岁起患阿尔茨海默病的可能性降低了约50%。另一项研究发现，50岁及以上接受卡介苗（BCG）作为膀胱癌治疗的人群，患阿尔茨海默病的风险降低了20%。
威尔科克说，这可能是因为疫苗增强了衰老的免疫系统，从而减少了炎症。“在55岁时，也许我们需要摇晃免疫系统的肩膀说：‘嘿，你得醒醒，你还需要工作’，”她说。“因为通常，我们所有的疫苗接种都是在儿童时期完成的。”
除了疫苗，还有其他几种干预措施已被证明可以降低炎症并预防阿尔茨海默病。这些措施包括地中海饮食、限制饮酒、锻炼、不吸烟以及降低血压和胆固醇。
库尼亚说，现在的挑战是说服其他神经科学家将外周炎症视为阿尔茨海默病在大脑中的潜在驱动因素。“在会议上，有人对我说：‘如果你不研究淀粉样蛋白，你就不是在研究阿尔茨海默病’，”他说。“显然，如果你已经专注于淀粉样蛋白30或40年，要改变你的观点可能很难。”
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