要点
问题 淀粉样蛋白清除是否会改变下游阿尔茨海默病病理和神经退行性变化？
发现 在这篇关于接受阿杜卡努单抗治疗患者的临床病理学病例报告中，尸检显示淀粉样蛋白水平和tau蛋白负担显著降低的脑区与更符合阿尔茨海默病自然发展史的高淀粉样蛋白和tau蛋白负担的脑区相邻并存。体内神经影像学（评估淀粉样蛋白水平的正电子发射断层扫描[PET]、评估tau蛋白水平的PET和磁共振成像）显示，淀粉样蛋白清除的脑区tau蛋白水平较低，且萎缩率明显低于未清除淀粉样蛋白的脑区。
意义 广泛的淀粉样蛋白清除可能是淀粉样蛋白靶向疗法产生下游神经病理学益处的必要条件。
摘要
重要性 淀粉样蛋白靶向疗法的长期疗效取决于其减缓下游神经病理变化的能力，但关于淀粉样蛋白清除对tau蛋白病理和神经退行性变化影响的了解甚少。
目标 确定接受阿杜卡努单抗治疗且具有斑片状低残留淀粉样蛋白区域的患者体内淀粉样蛋白水平与下游神经病理之间的死后关联和体内关联。
设计、环境和参与者 这项来自单一学术记忆中心的临床病理学病例报告包括一名p.R47H TREM2变体携带者，该变体与阿尔茨海默病风险升高相关，患者50多岁，有轻度认知障碍，并在一项随机临床试验中接受阿杜卡努单抗治疗。还包括14名未治疗的对照者，根据年龄或TREM2变体存在情况进行匹配。
暴露 p.R47H TREM2变体携带者在4.5年内接受了30剂阿杜卡努单抗（累积剂量280 mg/kg）。
主要结局和测量指标 尸检进行神经病理学评估，使用正电子发射断层扫描测量标准化摄取值比作为淀粉样蛋白和tau蛋白水平的指标，以及使用磁共振成像确定皮层厚度的纵向变化。
结果 接受阿杜卡努单抗治疗的最后剂量后4年，患者死亡。尸检显示淀粉样蛋白病理水平不一，包括淀粉样蛋白水平非常低的脑区与深皮层中淀粉样蛋白水平通常较高而浅皮层中淀粉样蛋白水平仅较低的脑区相邻并存。与未治疗对照者的脑区相比，阿杜卡努单抗治疗后患者的脑区显示淀粉样蛋白水平较低，主要分布在脑回顶部，与尸检中较少的tau蛋白病理相关，并与体内磁共振成像中较慢的纵向萎缩相关（β = -0.50 [95% CI, -0.62至-0.37]；t = -7.96且P < .001）。相反，患者高淀粉样蛋白负担的脑区主要分布在脑沟深处，在尸检中与未治疗对照者观察到的tau蛋白病理水平相似。
结论和相关性 在此病例报告中，淀粉样蛋白靶向疗法后广泛淀粉样蛋白清除区域与较少的下游神经病理变化相关。此外，淀粉样蛋白清除似乎优先发生在脑回顶部。未来研究应评估浅层和深层皮层以及脑回和脑沟中淀粉样蛋白清除涉及的不同机制，因为广泛的淀粉样蛋白清除可能是去除淀粉样蛋白后获得下游神经病理学益处的必要条件。
引言
阿杜卡努单抗是一种单克隆抗体，靶向淀粉样蛋白的聚集形式，包括可溶性寡聚体和不溶性纤维，已在两项同时进行的3期随机临床试验中进行了测试，产生了不一致的结果。EMERGE试验达到了其主要结局，即减缓临床衰退，但ENGAGE试验未达到其主要结局。这些混合结果导致美国食品药品监督管理局（FDA）科学咨询委员会建议不批准阿杜卡努单抗。然而，基于使用正电子发射断层扫描（PET）评估β-淀粉样蛋白（Aβ）显著减少的替代结局，FDA选择给予阿杜卡努单抗加速批准，作为治疗阿尔茨海默病（AD）的首个淀粉样蛋白靶向疗法。
随后的针对不同淀粉样蛋白靶向疗法（lecanemab和donanemab）的3期研究达到了其主要结局，并最终获得完全批准，与FDA科学咨询委员会的建议一致。然而，关于淀粉样蛋白靶向疗法对下游神经病理过程长期影响的数据有限，关于这些疗法对人类影响的临床病理学研究的黄金标准证据也很缺乏。迄今为止，包括接受淀粉样蛋白靶向疗法个体的有限病理学研究发现Aβ清除水平不同，这通常局限于最接近脑软脑膜表面的浅层皮层，对下游病理的影响尚不明确。许多这些研究报道了在淀粉样蛋白靶向疗法期间或之后不久死亡的个体，当使用淀粉样蛋白PET监测Aβ清除时，他们在生活中观察到不同的反应。
我们提出了一名中年男子（50多岁时表现为轻度认知障碍）的临床病理学分析，他在参加EMERGE试验期间接受阿杜卡努单抗治疗，并在EMERGE试验提前结束后参加了重新给药的开放标签扩展研究（EMBARK试验）。在治疗停止约4年后进行了尸检。尸检显示淀粉样蛋白水平不一，包括基本没有Aβ斑块负担的区域与高淀粉样蛋白负担的区域相邻并存，后者位于最浅层皮层之外的深皮层中。该研究参与者内的这两种模式提供了关于Aβ清除与淀粉样蛋白靶向疗法潜在下游影响的独特见解。
方法
参与者
病例患者提供了书面知情同意书，根据中央机构审查委员会批准的临床试验方案参加EMERGE试验和EMBARK试验，并同意参加宾夕法尼亚大学机构审查委员会批准的观察性研究。我们从宾夕法尼亚神经退行性疾病研究中心脑库中确定了根据死亡年龄、p.R47H TREM2变体或两者与病例患者匹配的个体，并且具有高水平AD神经病理变化，可能伴有路易体疾病病理。所有个体都参加了宾夕法尼亚大学机构审查委员会批准的研究，死亡时由近亲口头获得脑捐献的合法同意。
神经病理学分析
如前所述，每个个体的一个大脑半球在宾夕法尼亚神经退行性疾病研究中心接受了广泛的病理处理。简而言之，组织被包埋在石蜡块中，切成6-µm切片，用于使用NAB228检测淀粉样斑块和脑血管淀粉样变（CAA），使用S396/404位点的磷酸化tau蛋白（PHF1）检测神经纤维缠结和神经突，使用Syn303检测病理性α-突触核蛋白聚集体，使用离子化钙结合衔接蛋白分子1检测小胶质细胞，以及使用2.2B10检测星形胶质细胞进行免疫组织化学染色。免疫染色的组织切片在数字扫描仪（Panoramic 250 Flash III，3Dhistech）上以20×放大倍率成像，然后使用QuPath软件版本0.7.0进行数字分析。
由专家神经病理学家（E.B.L.）将皮层分为浅层（I至IIa）和深层（IIb至VI），以及脑回和脑沟区域。使用NAB228检测淀粉样蛋白负担和PHF1检测总tau蛋白负担（包括神经纤维缠结和神经突）的测量百分比面积，对中额回和内侧额叶皮层进行了淀粉样蛋白负担和tau蛋白负担的定量分析，以及毛细血管CAA血管计数和神经纤维缠结计数。
仅限病例患者
临床评估
病例患者至少每年由其主治医生随访。在每次就诊时进行简易精神状态检查（MMSE）和痴呆严重程度评分量表评估。此外，在前2.5年期间通过研究参与收集了临床痴呆评定总和箱评分。
MMSE评分范围为0至30（较高分数表示更好的整体认知）。痴呆严重程度评分量表评分范围为0（无功能障碍）至54（完全功能障碍）。临床痴呆评定总和箱评分范围为0（无可观察到的认知或功能障碍）至18（严重的认知和功能障碍）。
磁共振成像分析
根据可用性并排除显示淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的扫描，选择每1-2年一次的纵向磁共振成像（MRI）分析结果。所有图像均在3-T扫描仪上获取。各向同性T1加权图像使用先前发表的流程进行预处理。简而言之，在形成无偏单一受试者模板和使用Schaefer 200图谱进行分割（或标记）之前，对图像进行了场偏移校正和颅骨剥离，使用高级归一化工具版本2.6.5纵向皮层厚度流程。在每个时间点从每个Schaefer 200感兴趣区域提取平均皮层厚度。
PET分析
在基线和淀粉样蛋白靶向疗法结束时，在注射¹⁸F-florbetapir后50至70分钟收集淀粉样蛋白PET。在EMBARK试验期间，注射¹⁸F-MK6240后90至110分钟收集tau PET。鉴于缺乏治疗前tau PET结果，仅分析了治疗结束时的最终PET扫描。PET数据使用一个内部流程进行处理，该流程先前已有描述，并且与阿尔茨海默病神经影像学倡议流程非常相似。PET图像刚性配准到相应的横断面T1加权图像上。使用整个小脑参考区域计算淀粉样蛋白PET的标准化摄取值比（SUVR）图像，tau PET则使用小脑灰质参考区域。
使用内部python扩展的稳健PET专用流程进行淀粉样蛋白PET的Centiloid量化。Centiloid量表在2个点上设定。0分代表年轻无认知障碍个体中淀粉样蛋白PET信号的平均分布，也没有预期的淀粉样蛋白负担。100分代表轻度至中度阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白PET信号平均摄取量。为了进行视觉比较和区域分析，PET图像使用T1变换转换到单一受试者模板空间。在200个Schaefer感兴趣区域内计算平均SUVR。
对于淀粉样蛋白PET，根据每个时间点SUVR是否大于或等于1.11来确定脑区是否为阳性，该阈值基于在阿尔茨海默病神经影像学倡议中在全球水平验证但未在区域水平验证的阈值。根据此截止值，治疗前阳性而治疗后阴性的脑区被定义为具有治疗相关淀粉样蛋白清除（TRAC）。治疗前后均为阳性的脑区未显示TRAC。基线为阴性的脑区未进行分析。
统计分析
对于死后定量数据，分别计算与病例患者匹配的AD未治疗对照者的浅层和深层皮层在脑回和脑沟中的平均值（SD），以便与病例患者的数据显示进行比较。对于MRI分析，我们首先通过使用线性回归估计每个感兴趣区域皮层厚度纵向变化的斜率来计算萎缩率，时间作为预测因子，皮层厚度作为结果。然后我们使用线性混合模型，以萎缩率为结果，时间点（治疗前和治疗后评估的淀粉样蛋白PET）、淀粉样蛋白SUVR以及时间点×SUVR交互作用作为固定效应。脑区被视为随机效应。
所有统计分析均使用R版本4.5.1（R统计计算基金会）进行。使用的特定R包在补充材料1的eAppendix 1中有描述。所有正式统计检验均为双侧，报告95%置信区间（CI）。P < .05被认为具有统计学意义。
结果
病例呈现
一名50多岁的男子，患有稳定的治疗性双相情感障碍和与AD风险升高相关的p.R47H TREM2变体，出现3年轻微组织困难、机动车事故和情绪障碍。检查显示轻度视觉空间和执行功能障碍，MMSE评分为29，无功能障碍。他被诊断为AD导致的轻度认知障碍，通过¹⁸F-氟脱氧葡萄糖PET和脑脊液生物标志物确认。在淀粉样蛋白PET筛查呈阳性且基线MMSE评分为26后，他加入了EMERGE试验，并被随机分配到高剂量阿杜卡努单抗组（10 mg/kg）。
基线时，他的MRI未显示任何微出血或其他CAA明显征象。他的治疗过程摘要见图1。他接受了总计16次输注，持续22个月，其治疗过程因3次单独的ARIA伴水肿事件而复杂化。所有3次ARIA事件均涉及枕叶，1次事件扩展到左顶叶上部（补充材料1中的eFigure 1和eAppendix 2）。其中两次事件与视觉症状相关，促使暂停治疗直至ARIA解决（根据EMERGE试验方案）。在EMERGE试验提前终止后，他参加了为期24周的PEGASUS试验（苯丁酸和牛磺熊去氧胆酸治疗阿尔茨海默病；NCT03533257）。随后，他在最后一次阿杜卡努单抗给药后参加了EMBARK试验（一个开放标签重新给药试验）20个月。在接受阿杜卡努单抗后，他接受了14次更多剂量，然后因输注反应而停止。
患者在4.5年内接受了30剂阿杜卡努单抗（累积剂量：280 mg/kg），PET测量显示仅部分淀粉样蛋白清除；他的最终PET扫描仍显示残留皮层淀粉样蛋白。临床上，MMSE评分从26降至20，功能障碍增加至轻度至中度痴呆（基于认知神经科医生的临床评估）。治疗后，他在大约2年内保持稳定，然后在生命最后一年出现行为症状恶化和随后的帕金森症状。随后是快速衰退和死亡，此时距离症状发作近13年，距离最后一次阿杜卡努单抗给药4年。
尸检结果
右半球的尸检结果见图2（其他图像和信息见补充材料1中的eFigures 2-4和eAppendices 2-3）。在整个大脑中发现了Aβ斑块和tau神经纤维缠结，符合高水平AD神经病理变化，伴有边缘/过渡模式路易体疾病（补充材料1中的eAppendix 2和eFigure 2）。
AD神经病理变化的视觉检查显示，层和区域分布均存在异常模式。高淀粉样蛋白负担区域主要见于脑沟深处，而低Aβ斑块负担区域主要见于脑回顶部（图2A）。在高淀粉样蛋白负担区域（图2B）中，Aβ斑块在浅层皮层（I至IIa）中缺失，在中间皮层（IIb至IV）中存在密集Aβ斑块，水平通常见于晚期AD，在深皮层中可见弥散Aβ斑块，伴有CAA毛细血管和粗颗粒聚集体，推测为粗颗粒斑块残余（V和VI层）。
相比之下，几个脑回顶部表现出局部区域Aβ斑块负担低，几乎没有弥散Aβ斑块（图2C）。有趣的是，这些低斑块负担区域显示的毛细血管CAA超出了AD患者通常观察到的水平。低Aβ斑块负担区域优先见于（1）额叶（中额回、内侧额叶、前扣带回、运动皮层等），（2）颞叶（韦尼克区），以及（3）曾记录有ARIA伴水肿的枕叶（视觉皮层）。深层灰质结构（如纹状体和丘脑）和小脑表现出相似的组织病理学，几乎没有或低水平的弥散淀粉样蛋白斑块，伴有毛细血管CAA。
值得注意的是，这些低Aβ斑块区域显示出极少的tau蛋白病理（低水平的营养不良神经突和神经纤维缠结）和极少的星形胶质细胞和小胶质细胞反应性（图2D和图2F）。这些低Aβ斑块负担区域也立即邻近高淀粉样蛋白负担的脑沟深处（图2A），高tau蛋白负担（图2D-E）和胶质细胞反应性（图2E）。
为了确定这些模式是否不同于疾病自然史，我们将病例患者的内侧额叶皮层和中额回病理的数字化图像与8名按年龄匹配的AD未治疗对照者和6名按p.R47H TREM2变体匹配的AD未治疗对照者进行了定量分析（图3）。匹配的AD未治疗对照者的特征见补充材料1中的eTable。
病例患者在脑回和脑沟的浅层皮层中与未治疗对照者相比淀粉样蛋白水平较低；然而，在深层皮层中，只有脑回显示出比未治疗对照者更低的淀粉样蛋白水平（图3A）。毛细血管CAA明显高于未治疗对照者，在未治疗对照者中，我们未在检查的任何区域中发现CAA（图3B）。此外，tau蛋白负担的测量仅在脑回中与未治疗对照者不同，其中浅层和深层均显示较低的总tau蛋白负担，深层显示较低的神经纤维缠结计数，而脑沟在深层或浅层皮层中均未与未治疗对照者不同（图3C-D）。
体内成像
基线和最终¹⁸F-florbetapir PET评估显示显著但不完全的淀粉样蛋白清除（图4A-B）。尽管基线时皮层示踪剂滞留较高（Centiloid量表评分138），但治疗后PET评估（Centiloid量表评分33）似乎显示与尸检相似的模式，残留皮层示踪剂滞留主要见于脑沟，而脑回顶部显示最少的残留示踪剂滞留。使用Schaefer 200分区法，192个区域中有200个在基线时被分类为Aβ阳性（SUVR ≥1.11），其中100个在治疗后PET中显示TRAC（SUVR <1.11）（图3C）。治疗后获取的¹⁸F-MK6240 tau PET在视觉上与尸检相似，在TRAC区域相对于无TRAC区域显示较低的tau PET负担（图4D）。
我们接下来评估了基线和治疗后使用系列MRI计算的区域淀粉样蛋白PET SUVR与萎缩率之间的相互作用，这些MRI范围从治疗前筛查到治疗开始后6年（图5）。存在显著的相互作用，即基线时较低的SUVR与较慢的萎缩率弱相关（β = -0.28 [95% CI, -0.42至-0.14]；t = -4.01且P < .001），但治疗后较低的SUVR与较慢的萎缩更强相关（β = -0.50 [95% CI, -0.62至-0.37]；t = -7.96且P < .001）。因此，清除淀粉样蛋白的脑区通常与随时间推移皮层萎缩较少相关，与未清除淀粉样蛋白的区域相比。
讨论
病例患者在阿杜卡努单抗治疗后淀粉样蛋白清除不完全，停药4年后死亡，表现出一种新型的残余淀粉样蛋白负担模式，在脑回和脑沟以及浅层和深层皮层之间存在差异。具体而言，一些脑回在整个皮层中显示出最少至无Aβ斑块负担，而脑沟在浅层中显示出最少Aβ斑块，但在深层皮层中仍保持高淀粉样蛋白负担。从视觉上看，淀粉样蛋白PET显示出相似的模式，脑回通常似乎比脑沟深处残留信号更少。重要的是，尸检中淀粉样蛋白负担最低的区域tau蛋白负担较低，而治疗后较低的淀粉样蛋白负担与系列MRI上较慢的纵向萎缩相关。相比之下，高Aβ负担区域显示典型的tau蛋白负担，与治疗前影像学将残留淀粉样蛋白PET负担与更快的萎缩联系起来一致。
先前的研究对淀粉样蛋白靶向治疗后的病理结果产生了相互矛盾的结果。一份关于接受阿杜卡努单抗治疗患者的报告显示，所有皮层层中残余淀粉样蛋白负担最少，tau蛋白病理最少。相比之下，几份患者的报告显示，淀粉样蛋白靶向治疗后，减少的Aβ负担仅限于浅层皮层，而深层皮层仍显示显著的淀粉样蛋白负担，对下游tau蛋白病理没有影响。这种浅层和深层皮层的模式被假设是由于大型抗体依赖于脑脊液进入，这发生在软脑膜表面，由于血脑屏障渗透性差，因此只有最接近软脑膜表面的层在淀粉样蛋白靶向治疗后显示淀粉样蛋白负担差异。
我们的结果统一了这些先前相互矛盾的报告，在单一病例患者中展示了这两种模式，同时提供了关于这些差异与下游病理关联的潜在神经解剖学差异的新见解。具体而言，我们发现与AD未治疗对照者相比，病例患者的某些脑回顶部淀粉样蛋白负担较低，鉴于基线PET中近乎普遍的皮层淀粉样蛋白负担，这些区域代表了淀粉样蛋白靶向治疗或TRAC后的疑似淀粉样蛋白清除。相比之下，疑似淀粉样蛋白清除似乎仅限于脑沟深处的浅层皮层，因为深层皮层显示出与未治疗对照者相当的淀粉样蛋白斑块负担。鉴于未治疗对照者中浅层/深层和脑回/脑沟淀粉样蛋白沉积的相对均匀性，以及基线PET中的弥散淀粉样蛋白沉积，我们假设浅层/深层和脑回/脑沟淀粉样蛋白病理的差异可能反映了淀粉样蛋白靶向治疗后Aβ清除效率的差异。
先前的研究显示了浅层的差异，并专注于通过软脑膜表面的淀粉样蛋白靶向治疗渗透作为这种模式的潜在原因，但我们认为此处呈现的解剖和层差异表明可能存在其他潜在机制。具体而言，可变的层清除可能反映了不同清除系统的参与。在浅层，类淋巴引流涉及沿血管周围空间清除废物，被认为是由来自蛛网膜下腔的脑脊液流入驱动的，由于其接近软脑膜表面，可能发挥更大作用。相比之下，深层可能更依赖血管内膜动脉周围引流，后者通过动脉壁内基底膜沿动脉壁清除间质液废物，由平滑肌脉动触发的血管运动驱动，相对于动脉血流逆向进行。因此，血管内膜动脉周围引流可以解释深层中较高的毛细血管CAA（由于在血管壁内清除）以及脑回顶部的优先清除，与脑沟深处相比，脑回顶部具有更多负责血管内膜动脉周围引流的穿通小动脉。还应注意，这种残留CAA可能反映了血管内膜动脉周围引流的效率低下或部分失败，因此，确定减少这种效率低下的机制可以增强淀粉样蛋白靶向治疗的效果。
鉴于低淀粉样蛋白斑块负担与浅层和深层tau蛋白负担较低相关，识别增强深层皮层清除的机制可能特别重要。相比之下，当疑似清除仅限于浅层时，我们发现结果与先前报告一致，表明在浅层或深层皮层中下游tau蛋白负担没有明显差异。此外，我们证明了PET上更完全淀粉样蛋白清除的区域，这些区域在视觉上与tau PET上似乎显示较低示踪剂摄取的区域重叠，也具有治疗开始阿杜卡努单抗后6年内较慢的萎缩率。AD患者中淀粉样蛋白沉积与纵向萎缩之间的关系已知较弱，而tau蛋白负担与随时间推移的神经退行性变化更强相关。事实上，我们观察到基线淀粉样蛋白PET示踪剂摄取与局部萎缩弱相关，而治疗后淀粉样蛋白PET示踪剂摄取与皮层变薄更强相关，这是神经退行性变化的测量指标（图5）。这与临床试验的发现形成鲜明对比，临床试验发现治疗组在18个月内比安慰剂组有更大的萎缩。然而，我们的研究检查了更长时间框架内的萎缩，这可能表明TRAC与萎缩之间存在时间依赖性关联，活性治疗期间早期加速，然后TRAC后显著减速。我们假设这种效应是慢性淀粉样蛋白靶向治疗后区域淀粉样蛋白负担低时尸检中观察到的低tau蛋白负担所介导的。综合起来，这些体内和死后发现表明，全皮层清除对于对tau蛋白和神经退行性变化产生有益影响可能是必要的。
这项病例研究有几个重要优势，其中许多归功于国家老龄化研究所阿尔茨海默病研究中心计划建立的多学科临床研究基础设施。病例患者接受了纵向临床、遗传和影像学生物标志物随访，允许将生前体内变化与尸检的真相证据进行比较。通过临床和病理数据的结合，我们能够推断尸检中淀粉样蛋白负担低的脑区代表疑似清除区域，因为治疗前存在高且弥散的脑淀粉样蛋白负担，治疗后淀粉样蛋白PET和组织学检查之间存在斑片状清除的镜像。此外，我们利用宾夕法尼亚神经退行性疾病研究中心脑库，这是宾夕法尼亚阿尔茨海默病研究中心的神经病理学核心，确定了按年龄和/或TREM2变体匹配的未治疗对照者，从而提供了直接比较器，以确定治疗病例患者与未接受淀粉样蛋白靶向治疗的相似患者的病理发现之间的差异。
局限性
本病例报告有几个局限性，包括存在可能改变淀粉样蛋白和tau蛋白之间关联和/或对治疗反应的p.R47H TREM2变体，尽管尸检比较包括具有相同变体的未治疗对照者，且均未显示此模式。
其次，我们没有治疗前tau PET来评估治疗的纵向变化，因此无法区分淀粉样蛋白清除是否影响tau蛋白负担，还是tau蛋白负担影响了对治疗的反应。
第三，由于缺乏定义区域TRAC的方法，我们应用了SUVR小于1.11的全球阈值。尽管此阈值已在全球水平上得到验证，但任何特定脑区中低于此水平的SUVR可能（并且可能不）必然表示完全TRAC。尽管如此，我们在统计分析中使用了连续SUVR值，以最小化此任意区域TRAC阈值的影响。
第四，病例患者在EMERGE试验和EMBARK试验之间参加了另一项研究性药物，但该试验（PEGASUS试验；NCT03533257）的结果为阴性，研究性药物似乎对AD病理没有显著影响。
结论
在此病例报告中，淀粉样蛋白靶向疗法后广泛淀粉样蛋白清除区域与较少的下游神经病理变化相关，淀粉样蛋白清除似乎优先发生在脑回顶部。未来研究应评估浅层和深层皮层以及脑回和脑沟中淀粉样蛋白清除涉及的不同机制，因为广泛的淀粉样蛋白清除可能是去除淀粉样蛋白后获得下游神经病理学益处的必要条件。
文章信息
接受发表日期：2026年6月18日。
在线发表日期：2026年7月12日。doi:10.1001/jama.2026.13058
通讯作者：Edward B. Lee, MD, PhD, 宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学系, 3400 Spruce St, Philadelphia, PA 19104 (edward.lee@pennmedicine.upenn.edu)。
作者贡献：Brown博士和Lee博士完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Wolk博士和Lee博士作为资深作者贡献相等。
概念和设计：Brown, Robinson, Yushkevich, Wolk, Lee。
数据获取、分析或解释：所有作者。
手稿起草：Brown, Yushkevich, Wolk, Lee。
对重要智力内容的手稿批判性审查：所有作者。
统计分析：Brown, Das, Lee。
获得资金：Irwin, Wolk, Lee。
行政、技术或材料支持：Robinson, McGrew, Suh, Van Deerlin, Irwin, Nasrallah, Lee。
监督：Yushkevich, Wolk, Lee。
利益冲突披露：Das博士报告从Rancho Biosciences和Nia Therapeutics获得个人费用。Irwin博士报告从CervoMed、Denali、Alector、Passage Bio和Prevail获得资助，并担任Frontotemporal Degeneration协会、Lewy Body Dementia协会和International Society for Frontotemporal Dementias的顾问委员会成员。Nasrallah博士报告担任Eisai的科学顾问委员会成员，并从Subtle Medical获得个人费用。Wolk博士报告担任Eli Lilly、Eisai和Beckman Coulter的顾问，担任GSK的数据和安全监测委员会成员，并从Biogen获得机构研究支持。Lee博士报告担任Wavebreak Therapeutics和Eli Lilly的顾问，并获得Delaware Community Foundation和Chan-Zuckerberg Institute的资助。未报告其他披露。
资金/支持：本工作得到以下资助：美国国立卫生研究院的P30-AG072979、RF1-AG069474、R01-AG056014、R01-AG055005、R01-AG072796、R01-AG065341、P01-AG66597和P01-AG084497；宾夕法尼亚卫生部的2019NF4100087335；阿尔茨海默病协会和Fred和Barbara Erb家族基金会的AACSF-23-1152241；DeCrane家族基金会对PPA研究的支持；以及Shanahan家族基金会和Barrist家族基金会的捐赠。
资助者/赞助商角色：资助者/赞助商在研究设计和实施；数据收集、管理、分析和解释；手稿准备、审查或批准；以及提交手稿发表的决定中未发挥作用。
会议报告：部分在阿尔茨海默病协会国际会议；2026年7月12日；伦敦，英国上报告。
数据共享声明：见补充材料2。
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