阿尔茨海默病及其他疾病的比较基因表达研究
超过98%的人类基因组由非编码DNA构成。据推测，许多影响阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病等常见复杂人类疾病风险的遗传变异，将存在于非编码但具有功能性和调控性的基因组区域，这些区域通过影响基因表达来改变疾病风险。
如果这一假说成立，那么许多功能性、调控性的遗传变异或其代表物将与疾病风险和基因表达水平都相关联。此外，由功能性疾病风险变异调控的基因转录本，在患有临床或前驱期疾病的受试者中，其水平可能相较于对照组有所差异。
为支持该假说，实验室已确定，晚发型阿尔茨海默病许多遗传风险位点附近的遗传变异，与邻近基因的脑内水平相关。同时，与脑内基因表达水平强烈相关的遗传变异，富集于与人类疾病相关的变异中，包括晚发型阿尔茨海默病的相关变异。
实验室正在进行多项研究，旨在利用基因表达水平和疾病风险的双重信息，以识别和表征晚发型阿尔茨海默病的新型基因、转录本及遗传风险变异。
以下为这些研究的更多信息。
1. 利用转录组学发现阿尔茨海默病的靶向通路
研究团队已确定，在基因组筛查中检测到的最强阿尔茨海默病遗传风险变异，也与位于这些强风险变异附近基因的脑内表达水平相关。这些发现表明，通过改变脑内基因的表达水平，可以找到赋予阿尔茨海默病风险的遗传变异。
许多基因存在不同形式，称为亚型，这些亚型会产生功能各异的蛋白质产物。识别这些基因亚型在脑内水平的精确变化，能增强我们对阿尔茨海默病风险机制的理解，并为未来新的治疗方法提供可能。
在本项目中，实验室旨在利用已故阿尔茨海默病患者捐赠的脑组织，揭示最强阿尔茨海默病风险基因的特异性亚型水平变化。此外，研究人员将通过降低或提高某些风险基因在细胞模型中的水平，并研究诸如细胞存活等功能性结果，来确定改变特定亚型水平的生物学后果。目标是揭示阿尔茨海默病中涉及新通路的基因亚型水平变化，这可能为未来的药物发现工作提供指导，并革新治疗方法。
2. 针对阿尔茨海默病先天免疫的系统研究方法
作为由Ertekin-Taner博士、埃默里大学的Todd Golde医学博士/哲学博士、系统生物学研究所的Nathan Price哲学博士共同领导的多机构项目的一部分，实验室正在领导多个项目，旨在利用多组学和计算系统生物学方法，识别潜在的治疗靶点和新型生物标志物。
通过使用全基因组测序、新一代RNA测序和全基因组基因分型，研究团队已识别出：
- 阿尔茨海默病中的新通路。
- 先天免疫基因中的潜在调控变异。
- 与细胞特异性病理学相关的独特转录网络，并表征了疾病风险关联性。
- 先天免疫通路中基因的转录谱。
大量的多组学数据已与研究界共享，并用于提名阿尔茨海默病的新型治疗靶点。
梅奥诊所团队旨在通过对来自350名受试者的700份脑样本进行表观遗传学分析（H3K27ac和ATACseq），并进行多尺度计算分析，随后在模型系统中进行合作性功能验证，从而识别精确的治疗靶点、其潜在作用机制及有益的治疗方向。
相关出版物
- Van der Lee SJ 等。PLCG2基因的一个非同义突变降低了阿尔茨海默病、路易体痴呆和额颞叶痴呆的风险，并增加了长寿的可能性。《神经病理学学报》。2019年。
- Allen M 等。保守的脑髓鞘网络在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中发生改变。《阿尔茨海默病与痴呆》。2018年。
- Allen M 等。不同的脑基因表达模式与进行性核上性麻痹中不同的细胞特异性tau神经病理学特征相关。《神经病理学学报》。2018年。
- Conway O 等。ABI3和PLCG2错义变异作为白种人和非裔美国人神经退行性疾病的危险因素。《分子神经退行性疾病》。2018年。
- Carrasquillo MM 等。TREM基因簇的一个候选调控变异与阿尔茨海默病风险降低以及TREML1和TREM2脑基因表达增加相关。《阿尔茨海默病与痴呆》。2017年。
- Allen M 等。阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的人类全基因组基因型和转录组数据。《科学数据》。2016年。
3. 阿尔茨海默病生物标志物发现的多组学方法
这些研究的总体目标是识别阿尔茨海默病的遗传驱动性发病前血液转录生物标志物。Ertekin-Taner博士实验室的研究人员假设，由调控性遗传变异（这些变异也影响疾病风险）导致的转录水平变化，可以在临床阿尔茨海默病发展之前被检测到。其基本前提是，由于预期疾病风险变异在高风险临床前阿尔茨海默病人群中比对照组更常见，因此转录水平变化的下游调控效应也可以在临床前阶段被检测到。
晚发型阿尔茨海默病已知最强的遗传风险因素——载脂蛋白ε4在轻度认知障碍的受试者中更为常见。这是一种高风险状态，被认为是阿尔茨海默病的前驱期，尤其是遗忘型轻度认知障碍。尽管APOE ε4反映的是编码多态性而非调控多态性，但如果这些观察结果适用于其他疾病风险变异，那么影响阿尔茨海默病风险并与基因转录本水平相关联的调控变异，将导致转录水平上的差异。这些差异包括阿尔茨海默病患者与对照组之间的差异，以及高风险临床前受试者（如遗忘型轻度认知障碍）与对照组之间的差异。
如果这个假设模型成立，它为在临床前阿尔茨海默病中使用转录水平作为遗传驱动的生物标志物提供了强有力的理由。Ertekin-Taner博士正在其实验室中，作为“加速阿尔茨海默病药物合作计划”联盟的一部分，对这一假设进行测试。
在本项目中，研究团队正在测量从患有偶发性轻度认知障碍或偶发性阿尔茨海默病诊断的老年参与者，以及认知正常的老年参与者的血浆中收集的全转录组RNA和microRNA水平。正在对每位患者纵向收集的血浆样本进行分析，以识别：
- 阿尔茨海默病的临床前生物标志物。
- 衰退速度的生物标志物。
- 临床损伤的生物标志物。
4. 衰老和痴呆中血管危险因素的综合转化发现
Ertekin-Taner博士的实验室正在领导多项研究，重点是利用多组学测量和系统生物学方法，识别与阿尔茨海默病血管危险因素相关的新基因和通路。本项目是“阿尔茨海默病血管病因学的分子机制”联盟的一部分。
正在从脑组织和血液样本中收集全基因组基因分型、RNA测序转录组测量和基于简化代表性亚硫酸氢盐测序的DNA甲基化数据，同时从两个队列中收集丰富的认知和临床数据：
- 一个已根据脑淀粉样血管病评分的阿尔茨海默病病例尸检后队列。
- 一个具有脑神经影像学微出血和梗死测量指标的前瞻性生前队列。
尸检后队列也在收集组蛋白乙酰化测量数据。利用全基因组基因型，我们已在尸检后队列中识别出变异与脑淀粉样血管病的关联，以及在生前队列中识别出变异与微出血和梗死的关联。团队旨在将这些初步的遗传发现与在这些样本中收集的其他组学测量数据进行整合，以进一步表征观察到的关联。基因表达和表观基因组学测量也将被独立用于识别与血管病理测量相关的其他基因和通路。
脑组织由多种细胞类型——神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞——及其亚型组成。团队正在这个更广泛的项目中进行一项研究，旨在利用神经外科脑组织从这些不同细胞类型中生成基因表达谱。
这些细胞类型正在使用10X基因组学技术在单细胞水平上进行进一步表征。这项工作的总体目标是确定哪些基因在脑内某些细胞类型中优势表达，识别和表征细胞亚型，并利用这些信息来指导和改进组织整体表达谱研究结果的解读。
相关出版物
- Carrasquillo MM 等。脑微出血和梗死的全基因组关联研究识别了痴呆血管风险的候选基因。《阿尔茨海默病与痴呆》。2018年。
5. 利用抵抗力的分子网络进行阿尔茨海默病的治疗发现
本项目由Ertekin-Taner博士与梅奥诊所罗切斯特校区分子药理学与实验治疗学系的Hu Li哲学博士合作领导。
尽管对阿尔茨海默病的保护和抵抗力是理解其病理生理学的基本方面，但这仍是一个相对研究不足的领域，对阿尔茨海默病抵抗力的分子基础在很大程度上是未知的。我们旨在通过研究对阿尔茨海默病病理和认知衰退具有抵抗力的队列来填补这一知识空白。
团队将利用现有的及新生成的分子数据，来识别赋予阿尔茨海默病抵抗力的生物学通路。我们寻求在实验模型系统中验证这些通路，并识别能促进抵抗力的潜在阿尔茨海默病治疗方法。
Ertekin-Taner博士的实验室正在领导这些研究，通过整合来自血液和脑的全基因组序列和全转录组基因表达数据，来识别与阿尔茨海默病发生抵抗力相关的新基因和通路。在生前和尸检后队列中识别的候选抵抗力基因和通路，将由Lihong Bu医学博士/哲学博士的实验室在诱导多能干细胞模型中进行验证。Li博士的团队将与Ertekin-Taner博士的实验室紧密合作，利用最先进的基于系统的药物基因组学方法，将这些基因和通路评估为潜在的药物靶点。
这些研究预计将揭示抵抗力的网络和分子，并验证其他大规模工作的发现，从而将这些发现转化为阿尔茨海默病的可行候选药物。
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