阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，占所有痴呆病例的60%至80%，给发达国家带来显著负担。该病与大脑淀粉样蛋白β（Aβ）的累积沉积相关，是最常见的脑淀粉样蛋白沉积疾病。
术语学
在文献和临床实践中，阿尔茨海默病这一术语的使用存在差异，常将神经病理变化与典型临床表现混为一谈。
建议将阿尔茨海默病专用于描述病理学发现，这些变化并非总是或立即表现出症状。目前诊断无需神经组织检测，特别是通过影像学（尤其是淀粉样蛋白PET）即可确诊。
流行病学
阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，占所有痴呆病例的60%至80%。患病率与年龄密切相关：60-64岁人群患病率超过1%，而85-90岁以上人群则达20%至40%。
风险因素
风险因素包括：
- 高龄
- 女性性别
- 载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因携带状态（单等位基因使风险增加约3倍，双等位基因增加约8倍）
- 高血压
- 身体活动不足
- 头部创伤
- 现在吸烟
- 痴呆家族史
- 淀粉样蛋白前体蛋白突变
- 唐氏综合征
- 慢性炎症（如银屑病关节炎）
- 医源性获得风险因素（如尸体垂体来源生长激素）
除上述遗传和环境因素外，发病年龄还受社会经济因素影响：
- 正规教育程度
- 收入水平
- 职业地位
- 社交网络与家庭支持
基线功能/支持较好的个体能更有效地代偿早期疾病变化，因此发病较晚。这类患者最终就诊时，影像学常显示更显著的形态学改变。
临床表现
传统上，阿尔茨海默病早期即以记忆缺陷为主要特征。现已明确除典型表现外，还存在多种非典型临床模式，但病理上仍属阿尔茨海默病。
典型阿尔茨海默病
典型患者最初表现为顺行性情景记忆缺陷。随着时间推移（常达数年），疾病进展将累及注意力、执行功能、语义记忆、运用能力及视觉感知能力。神经精神症状也较常见，最终影响几乎所有患者，包括淡漠、抑郁症、焦虑、攻击/激越及精神病（妄想和幻觉）。
非典型/变异型阿尔茨海默病
这些实体在病理确认前常已被临床识别，特征为缓慢进展的局灶性皮层萎缩，症状与受累区域匹配。例如：
- 后皮质萎缩
- 阿尔茨海默病额叶变异型
- 语言障碍型原发性进行性失语
诊断
生物标志物诊断
近年通过可靠生物标志物的发现，阿尔茨海默病可在临床症状出现前诊断，方法包括：
- 淀粉样蛋白PET
- 脑脊液Aβ42/40检测
- 脑脊液p-tau181/Aβ42、脑脊液t-tau/Aβ42检测
- 等效血浆检测（需达到批准脑脊液检测的同等准确性）
这种基于生物标志物的诊断转变意义重大，使患者可在症状出现前确诊，有望提供治疗窗口期。
临床诊断
临床诊断需通过临床检查和神经心理学测试确认进行性记忆衰退，历史上依据NINCDS-ADRA标准，按诊断确定性分级：
- 确诊：临床诊断加组织学确认
- 拟诊：典型临床综合征但无组织学确认（敏感性81%，特异性73%）
- 可疑：非典型临床特征但无替代诊断
尽管纵向临床标准诊断任何类型痴呆的敏感性较高（>90%），但特异性较低（<70%）。需注意，NINCDS-ADRA标准仅将影像学和实验室检查用于排除其他病因。
在可靠生物标志物出现前，唯一确诊方法是脑活检（临床极少实施）。因此，临床特征结合神经影像学通常被认为足够诊断。
病理学
阿尔茨海默病特征为大脑内淀粉样蛋白β（Aβ）累积形成神经炎性斑块、神经纤维缠结及最终神经元进行性丧失。淀粉样蛋白β主要沉积在新皮层联合区、后扣带回和楔前叶，以及边缘皮层，但分布原因尚未阐明。
老年（神经炎性）斑块和神经纤维缠结累积的根本原因仍不明确，皮层分布不均的原因亦未解。现有证据表明慢性炎症至少部分导致该现象：炎症可引发脑实质小胶质细胞持续活化，释放炎症介质，造成神经元损伤和淀粉样蛋白诱导的神经退行。
极罕见情况下，阿尔茨海默病可呈医源性。尸体垂体来源生长激素受者中已发现此现象，类似脑淀粉样血管病和医源性克雅氏病。
遗传学
携带单拷贝ApoE基因（编码载脂蛋白E）使患病风险增加三倍，双拷贝则增加八倍。ApoE似乎影响少突胶质细胞处理胆固醇的方式，导致大脑神经元髓鞘形成减少。
影像学特征
尽管CT可显示特征性皮层萎缩模式，但MRI对此变化更敏感且能更好排除其他痴呆原因（如多梗死性痴呆），故为首选检查。除结构成像外，PET分子成像在诊断中价值日益提升。
布劳克分期在影像上显示结构受累顺序：
- I-II期：内嗅皮层最早受累
- III-IV期：累及边缘系统和海马
- V-VI期：累及皮层（尤其楔前叶）伴颞叶受累
MRI
MRI（及CT）在阿尔茨海默病诊断中的主要作用是评估特征部位体积变化，诊断准确率可达87%。遗憾的是，疾病早期此类体积损失尚不明显。
诊断应基于两个特征：
- 内侧颞叶萎缩（尤其海马、内嗅皮层和海马旁皮层）
- 颞顶叶皮层萎缩
内侧颞叶萎缩可直接或间接评估。直接评估指海马或海马旁体积损失，间接评估依赖海马旁沟扩大。前者更敏感特异，但理想情况需实际体积计算而非目测。
这些指标已整合为内侧颞叶萎缩评分，可预测轻度认知障碍（MCI）向痴呆的进展。另一替代方案是内嗅皮层萎缩评分（ERICA评分）。
此外，对后皮质萎缩或早发型阿尔茨海默病尤为相关的是顶叶/楔前叶萎缩。常通过检查扣带回后部沟和顶枕沟大小，以及楔前叶和顶叶皮层表面萎缩程度（见"神经退行性MRI脑评估方法"）在大脑半球间表面观察。这也已整合为评分系统（见"顶叶萎缩后部萎缩评分"（Koedam评分））。
通过分割评估的脑体积测量显示，阿尔茨海默病患者脑体积损失速率加快，通常约为正常值的两倍（每年1% vs 约0.5%）。海马尤为明显，患者年体积损失率达三倍（约4.5% vs 约1.5%）。
除上述特征外，白质T2高信号（常描述为慢性小血管缺血改变）与认知障碍相关并先于其出现。
核医学
多种核医学检查对评估轻度认知障碍和疑似阿尔茨海默病患者有用，可支持诊断或预测进展可能性。
SPECT和PET可检测双侧顶颞叶分布的低灌注/低代谢，而淀粉样蛋白和tau示踪剂分别在灰质和内侧颞叶蓄积。
核医学评估的主要优势在于能检测症状出现前的异常：淀粉样蛋白沉积最早发生，随后tau蛋白累积，最后葡萄糖代谢下降。
FDG PET
F-18氟脱氧葡萄糖（FDG）PET通常显示双侧颞顶叶、楔前叶和后扣带回低代谢，通常对称。早期代谢可能不对称。前扣带回皮层、视觉皮层（摄取期间睁眼）、基底节、丘脑、枕叶和小脑通常不受累。经典特征是即使晚期疾病，感觉运动皮层仍相对保留。额叶可能在晚期受累。
淀粉样蛋白PET
C-11匹兹堡复合物B（半衰期20分钟）及新型长半衰期化合物（如F-18 florbetapir（商品名Amyvid）、F-18 flutemetamol（商品名Vizamyl）、F-18 florbetaben（商品名NeuraCeq））是可优先结合β-淀粉样蛋白纤维的PET示踪剂，可能提高死后诊断特异性，但与正常对照组存在显著重叠。需注意，淀粉样蛋白沉积程度与认知障碍程度无相关性。
随着大脑淀粉样蛋白β（Aβ）沉积增加，皮层活动增强，正常灰白质分化消失。淀粉样蛋白PET阴性可有效排除阿尔茨海默病，而20%-25%认知健康个体也存在淀粉样蛋白沉积。
tau PET
正研究结合神经纤维缠结中tau蛋白的PET示踪剂（如F-18 flortaucipir，商品名Tavid），在阿尔茨海默病预期沉积部位（海马、内嗅皮层及颞顶叶皮层）显示活动增强。它们与痴呆/认知障碍严重程度相关，但对阿尔茨海默病非特异，其他tau蛋白病（如慢性创伤性脑病和进行性核上性麻痹）也会沉积。
治疗与预后
该病尚无治愈方法，部分药物旨在改善症状或暂时延缓进展：
- 胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）
- 部分NMDA受体拮抗剂（如美金刚）
- 对症药物：
- 抗抑郁药
- 抗焦虑药
- 抗帕金森病药（针对运动症状）
- 抗惊厥药/镇静剂（针对行为症状）
- 单克隆抗体：长期疗效和益处存在争议
- lecanemab
- donanemab
- aducanumab（2024年FDA批准后停用）
- 多种其他降淀粉样蛋白药物正在研究中，可能导致与脑淀粉样血管病相关炎症密切相关的并发症，即淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）
鉴别诊断
在影像学显示双侧内侧颞叶体积损失的老年遗忘症患者中，主要鉴别诊断为边缘优势年龄相关TDP-43脑病（LATE）。该疾病日益被视为阿尔茨海默病型痴呆的重要病因（尽管病理不同），且可与阿尔茨海默病共存。目前除死后尸检外无法最终确诊。部分特征提示该诊断：
- 杏仁核和海马的头尾向受累（杏仁核最先受累，随后海马头部和前部）
- 杏仁核和海马体积损失显著且不对称，而大脑其他部位受累较轻
- 淀粉样蛋白-PET阴性
历史与词源
1910年，德国精神病学家埃米尔·克雷佩林在其精神病学论著中首次将该病命名为"阿尔茨海默痴呆"，但未提及意大利医生盖塔诺·佩鲁西尼的贡献——他与阿洛伊斯·阿尔茨海默共同研究了潜在病理生理机制。
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