抗代谢类抗肿瘤药Antineoplastic antimetabolites

核心定义

详细定义与分类

抗代谢类抗肿瘤药（Antineoplastic antimetabolites）是一类通过模拟或干扰细胞代谢过程中的关键分子（如叶酸、嘌呤、嘧啶等）来抑制肿瘤细胞增殖的药物。它们主要作用于细胞周期的S期（DNA合成期），通过竞争性抑制酶活性、掺入DNA/RNA链导致链断裂或功能异常等方式，破坏肿瘤细胞的遗传物质复制和修复能力。

细分类别包括：

1. 叶酸拮抗剂（Folate antagonists）：如甲氨蝶呤（Methotrexate），通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）阻断四氢叶酸的生成，从而干扰一碳单位代谢和核苷酸合成。
2. 嘧啶类似物（Pyrimidine analogs）：如氟尿嘧啶（Fluorouracil, 5-FU）和卡培他滨（Capecitabine），通过替代正常嘧啶核苷酸掺入RNA/DNA，导致链终止或错误配对。
3. 嘌呤类似物（Purine analogs）：如6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine, 6-MP）和硫鸟嘌呤（Thioguanine），通过抑制嘌呤从头合成途径中的关键酶（如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，HGPRT）发挥作用。
4. 核苷酸还原酶抑制剂（Ribonucleotide reductase inhibitors）：如羟基脲（Hydroxyurea），通过抑制核苷酸还原酶阻断脱氧核糖核苷酸（dNTP）的生成，从而抑制DNA合成。

作用机制

抗代谢类药物的作用机制具有高度靶向性，主要通过以下途径实现抗肿瘤效果：

1. 酶竞争性抑制：
   • 甲氨蝶呤与二氢叶酸结构相似，与DHFR结合形成不可逆复合物，导致胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）合成受阻。
   • 5-FU在体内转化为氟脱氧尿嘧啶核苷酸（FdUMP），与胸苷酸合酶（TS）和四氢叶酸形成三元复合物，抑制DNA合成。
2. 核苷酸类似物掺入：
   • 5-FU的代谢产物FUTP掺入RNA后导致翻译错误，而FdUTP掺入DNA后引发链断裂。
   • 6-MP通过HGPRT转化为硫代肌苷酸（TIMP），竞争性抑制嘌呤合成相关酶（如IMP脱氢酶）。
3. DNA损伤与凋亡诱导：
   • 羟基脲通过抑制核苷酸还原酶减少dNTP池，导致DNA复制停滞和断裂，激活p53通路诱导凋亡。

这些机制在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能影响快速增殖的正常组织（如骨髓、消化道上皮），导致骨髓抑制、口腔炎等副作用。

限制信息

抗代谢类抗肿瘤药不属于国际麻醉品管制局（INCB）或国际公约下的严格管制药物，但因其毒性较大且需严格监测，通常被列为处方药（Rx），需在肿瘤专科医生指导下使用。部分药物（如甲氨蝶呤）在低剂量下可作为免疫抑制剂用于自身免疫性疾病，但仍需监管以避免滥用或误用。

临床信息

抗代谢类抗肿瘤药广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，具体包括：

1. 血液系统恶性肿瘤：
   • 甲氨蝶呤联合长春新碱、强的松（如COG方案）用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的维持治疗。
   • 6-MP作为ALL缓解期的长期维持药物。
2. 实体瘤：
   • 5-FU联合奥沙利铂和亚叶酸钙（FOLFOX方案）是结直肠癌的标准一线治疗方案。
   • 吉西他滨（Gemcitabine，核苷类似物）用于胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗。
3. 辅助治疗：
   • 甲氨蝶呤在类风湿关节炎中的免疫抑制作用已被证实，但需与癌症治疗剂量区分。

临床使用时需密切监测骨髓功能、肝肾功能及黏膜屏障完整性，以调整治疗方案或预防感染等并发症。

参考文献

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