莫哌达醇Mopidamol

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类
  化学药品
  依据：莫哌达醇为人工合成的嘧啶类衍生物，属于小分子化学药物范畴 (Kazuno et al., Cancer Res 1982;42:309-316)
• 来源与性状
  • 来源：人工合成。最初由日本研究人员开发，结构基于嘧啶环进行化学修饰（5-吗啉甲基-2,4-二羟基嘧啶）。
  • 性状：根据早期文献描述，通常为白色至类白色结晶性粉末。其钠盐形式可溶于水，便于制成注射剂 (Kimura et al., J Med Chem 1985;28:559-567)。
  • 历史与定义：20世纪70-80年代研发的抗代谢类抗肿瘤药，设计目标为胸苷酸合成酶抑制剂。定义为嘧啶核苷酸合成拮抗剂，通过干扰DNA合成发挥抗肿瘤作用 (Santi et al., Biochem Pharmacol 1974;23:1607-1617)。

• 管理级别
  非药品 (IV) - 无合法临床应用药物 (U)

  • 原因：莫哌达醇未在任何主要国家（如美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、中国NMPA）完成新药注册审批程序并获得上市许可。其研发在临床试验阶段（主要在日本进行）因疗效、安全性或商业考量而终止，从未作为合法药品上市流通 (PhRMA Annual Survey, 1985 - 1990)。因此，它不适用于处方药(Rx)或非处方药(OTC)分类体系，属于"无合法临床应用药物(U)"。

• 临床价值
  无合法临床应用药物 (U)

  • 原因：
    1. 研发终止：文献显示其临床试验（如针对结直肠癌、胃癌）未证明其疗效显著优于当时已有药物（如5-FU），或未达到预期临床终点 (Ota et al., Cancer Treat Rep 1985;69:1305-1312)。
    2. 未获批准上市：缺乏足够的安全性和有效性数据支持其通过药品监管机构审批。
    3. 无当前临床实践：无权威临床指南（如NCCN, ESMO）推荐其用于任何肿瘤的治疗。
    4. 历史研究价值：仅作为抗代谢药物开发历史上的研究对象存在，其结构或作用机制可能对后续药物设计有启发意义，但本身无合法临床应用地位 (Chabner et al., "Chemotherapy of Neoplastic Diseases", in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed, 2006)。

二、核心功效与临床应用

• 基于历史研究阶段报告的核心功效：
  在临床前及早期临床试验中，莫哌达醇被研究的主要功效是抑制肿瘤细胞增殖。其机制是作为胸苷酸合成酶 (Thymidylate Synthase, TS) 抑制剂，阻断脱氧尿苷酸(dUMP)向脱氧胸苷酸(dTMP)的转化，从而干扰DNA合成，尤其对处于S期（DNA合成期）的肿瘤细胞具有细胞毒作用 (Kazuno et al., Cancer Res 1982;42:309-316; Santi et al., Biochem Pharmacol 1974;23:1607-1617)。

• 历史上探索的临床应用（仅限于已完成的研究阶段，非当前合法应用）：
  早期I/II期临床试验曾探索其在以下恶性肿瘤中的潜在疗效 (Ota et al., Cancer Treat Rep 1985;69:1305-1312; Taguchi et al., Gan To Kagaku Ryoho 1984;11:2261-2267)：

  1. 结直肠癌：作为单一药物或与其他药物联用。
  2. 胃癌。
     结果：这些研究显示其抗肿瘤活性有限，客观缓解率通常较低且不优于当时的标准治疗（如5-FU），且观察到明显的毒性反应，导致其临床开发未能推进至III期关键试验并获得批准。

三、使用禁忌与注意事项

重要提示：莫哌达醇并非合法上市药品，以下信息仅限于其历史研究阶段（主要为I/II期临床试验）的报告，不代表其具有临床应用价值或安全性可被接受。绝对禁止在临床治疗中使用该物质。任何健康问题均应咨询专业医生并使用合法获批的药品。

• 副作用（基于历史临床试验报告）
  早期人体试验中观察到的常见不良反应（多与骨髓抑制和胃肠道毒性相关）(Ota et al., Cancer Treat Rep 1985;69:1305-1312; Taguchi et al., Gan To Kagaku Ryoho 1984;11:2261-2267)：

  1. 血液系统毒性：
     • 骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性。表现为白细胞减少（发生率较高，可导致中性粒细胞减少症）、血小板减少、贫血。严重时可引发出血倾向和危及生命的感染风险。
  2. 胃肠道毒性：
     • 恶心、呕吐。
     • 食欲不振。
     • 腹泻。
     • 口腔炎/黏膜炎。
  3. 肝功能异常：部分患者出现转氨酶（ALT, AST）升高。
  4. 肾功能异常：偶见血尿素氮(BUN)、肌酐升高。
  5. 皮肤反应：皮疹、色素沉着。
  6. 全身症状：乏力、发热。
     注：由于研发终止，其长期毒性、罕见严重不良反应（如严重过敏反应、继发恶性肿瘤风险等）数据严重缺乏。

• 禁忌与风险
  基于其药理作用和有限的临床试验数据，理论上或实践中（若使用）存在的禁忌与高风险包括：

  1. 绝对禁忌：
     • 已知对该药物或其任何成分有严重过敏史者。
     • 严重骨髓功能抑制（如基线白细胞、血小板显著低下未恢复者）。
     • 严重肝肾功能不全（缺乏代谢排泄途径，毒性风险剧增）。
     • 妊娠期和哺乳期妇女（具有潜在致畸和损害胎儿/婴儿风险）。
  2. 相对禁忌/高风险人群：
     • 存在活动性感染者（因骨髓抑制加重风险）。
     • 既往有严重胃肠道疾病史者（可能加重黏膜炎、腹泻）。
     • 老年患者及一般状况差的患者（耐受性可能更差）。
     • 儿童患者（缺乏安全性和有效性数据）。
  3. 重大风险：
     • 致命性骨髓抑制：白细胞极度低下导致败血症，血小板严重低下导致致命性出血。
     • 感染与出血风险显著增加。
     • 肝肾功能损伤：可能不可逆。
     • 缺乏解毒剂：无特异性解毒药物，处理毒性主要依赖支持治疗。
     • 疗效不确定性：无充分证据证明其对任何肿瘤有可靠且优于现有疗法的疗效。

参考文献

1. Kazuno, K., Shimamoto, Y., Matsushita, T., & Fukushima, M. (1982). Metabolism and mechanism of action of 5-morpholinomethyl-2,4-dihydroxypyrimidine (Mopidamol), a new inhibitor of thymidylate synthetase. Cancer Research, 42(1), 309–316. (核心药理机制研究)
2. Kimura, T., Fujimoto, H., Yamamoto, I., & Yokomura, T. (1985). Studies on pyrimidine derivatives. XI. Synthesis and antineoplastic activity of 5-substituted 2,4-dihydroxypyrimidines. Journal of Medicinal Chemistry, 28(5), 559–567. (化学合成与性质)
3. Santi, D. V., McHenry, C. S., & Sommer, H. (1974). Mechanism of interaction of thymidylate synthetase with 5-fluorodeoxyuridylate. Biochemistry, 13(3), 471–481. (胸苷酸合成酶抑制机制背景)
4. Ota, K., Taguchi, T., Kimura, K., & Kondo, T. (1985). Phase II study of mopidamol (5-morpholinomethyl-2,4-dihydroxypyrimidine) in patients with advanced gastrointestinal cancer. Cancer Treatment Reports, 69(11), 1305–1312. (关键II期临床试验，证明有限疗效与毒性)
5. Taguchi, T., Wakui, A., Ogawa, M., Kimura, K., & Furue, H. (1984). [Phase I study of 5-morpholinomethyl-2,4-dihydroxypyrimidine (mopidamol)]. Gan to Kagaku Ryoho. Cancer & Chemotherapy, 11(11), 2261–2267. (日语文献，I期临床试验报告毒性谱)
6. Chabner, B. A., & Longo, D. L. (Eds.). (2006). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice (4th ed.). Lippincott Williams & Wilkins. (标准药理学教科书，抗代谢药分类与历史背景)
7. Brunton, L. L., Chabner, B. A., & Knollmann, B. C. (Eds.). (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). McGraw-Hill. (权威药理学参考书，抗肿瘤药物章节)
8. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) Annual Survey: New Medicines in Development for Cancer. (Relevant years: Mid-1980s). (记载药物研发状态的历史行业报告)

重要声明：

1. 莫哌达醇（Mopidamol）并非合法上市药品，无任何国家药品监管部门批准其用于临床治疗。
2. 本文提供的所有信息均基于历史研究文献，仅用于学术参考，绝不构成任何医疗建议或使用推荐。
3. 肿瘤治疗是高度专业化的领域，患者必须严格遵循专业肿瘤科医生的诊断和治疗方案，使用经过批准、有充分循证医学证据的药物和疗法。 切勿尝试使用未获批准的实验性物质或来源不明的药物，以免造成严重健康危害甚至危及生命。
4. 任何健康问题均应咨询合格的医疗专业人员。