一项新发现的生物链式反应解释了为何大脑常见化学物质浓度过高会导致自闭症谱系障碍中的细胞过载现象。研究人员通过追踪一氧化氮如何使保护性蛋白失活并加速细胞生长通路，确定了未来可能开发新疗法的特定靶点。该研究成果近期发表于《分子精神病学》期刊。
自闭症谱系障碍涉及影响社交沟通和常规行为的大脑发育差异。这些变化背后的生物学机制包含多种基因与环境因素。研究人员观察到，名为mTOR的信号通路在自闭症患者大脑中通常异常高速运转。
mTOR通路作为细胞生长、蛋白质合成和能量利用的中央调控中心，在正常运作时有助于脑细胞建立学习和记忆所需连接。然而，自闭症风险因素与这种过度活跃生长通路之间的具体关联步骤始终是个谜。
一个科研团队推测一氧化氮可能是缺失的关键环节。这种简单气体既协助脑细胞通信又调节血流，在自闭症患者的大脑和血液中常发现其浓度过高。
当一氧化氮水平过高时，该气体会直接附着于多种蛋白并改变其功能。这种化学标记过程称为S-亚硝基化。研究团队旨在验证这种特定化学标记是否导致细胞生长通路失控加速。
该研究由博士生沙尚克·库马尔·奥贾和脑科学教授海瑟姆·阿马尔领导，两位研究人员均任职于耶路撒冷希伯来大学。他们设计了一系列实验，精确绘制一氧化氮与细胞生长调控蛋白的相互作用图谱。
研究团队首先观察两种基因改造实验小鼠：这些小鼠分别缺失Shank3或Cntnap2基因。这两种基因突变均与人类自闭症相关，并使小鼠表现出类似行为特征。
奥贾及其同事使用专用化学追踪工具，检测小鼠脑内蛋白，重点关注名为TSC2的特定蛋白。在健康细胞中，TSC2如同mTOR生长通路的刹车踏板。
研究人员发现，突变小鼠的TSC2蛋白上附着着异常高量的一氧化氮。这种一氧化氮标记如同将制动蛋白导向细胞回收中心的信号，导致细胞自我摧毁TSC2蛋白。
失去TSC2制动功能后，mTOR生长通路失控加速。这种过载迫使脑细胞以异常速率制造蛋白质，从而扰乱兴奋性和抑制性神经元的正常功能。
为证实这一连锁反应，科学家用抑制大脑一氧化氮生成的药物处理基因改造小鼠。实验结果揭示明确的机械关联：阻断一氧化氮可防止TSC2制动蛋白被破坏。
制动蛋白完整后，细胞生长通路恢复至正常速度，脑细胞停止过量生产蛋白质。治疗成功重建了细胞环境的自然平衡。
奥贾团队随后对无基因突变的健康小鼠进行反向实验：给予激活mTOR生长通路的化学物质后，这些小鼠很快出现自闭症相关行为特征。
研究人员将小鼠置于三室箱测试社交能力。经通路激活剂处理的健康小鼠对接触陌生小鼠失去兴趣，更愿独处空室。在高架迷宫测试焦虑水平时，生长通路激活的小鼠回避开放区域，证实过度活跃的生长通路本身即可引发社交缺陷和焦虑。
研究团队进一步验证TSC2蛋白上特定的一氧化氮附着点是问题根源。他们采用基因技术改造制动蛋白，阻止一氧化氮附着，并将修饰后的蛋白注入突变小鼠前额叶皮层。这一微小基因编辑成功保护制动蛋白免遭一氧化氮破坏，使细胞生长通路恢复正常。小鼠社交行为改善，并增加探索迷宫开放臂的时间。
为拓展研究范围，科学家在实验室培养携带Shank3基因突变的人类神经元。与小鼠模型一致，这些人类细胞同样出现TSC2制动蛋白缺失和生长通路过载现象。使用一氧化氮阻断剂处理后，药物保护了制动蛋白并平息细胞过载，证实该机制在人体组织中同样运作。
最后，研究人员分析自闭症患儿与神经典型儿童的血浆样本。部分自闭症患儿携带特定Shank3基因突变，其余则无明确遗传病因。人类血液检测结果与实验室实验完美吻合：自闭症患儿样本中TSC2制动蛋白水平显著偏低，血液亦显示mTOR生长通路过度活跃的明确迹象。
尽管这些实验清晰描绘了细胞功能障碍图谱，研究人员指出若干局限：人类血样来自相对少量参与者，未来需更大规模研究验证该模式是否适用于各类自闭症。此外，一氧化氮在体内与多种蛋白相互作用，并非仅影响TSC2制动蛋白。研究者承认其他化学通路可能也参与自闭症生物学发展，计划在后续项目中探究这些潜在关联。
然而，阻断一氧化氮即可恢复细胞正常功能的发现，为药物开发提供了切实靶点。科学家现可聚焦于研发保护TSC2蛋白或安全降低脑内一氧化氮水平的药物，最终或可干预特定基因突变人群。
阿马尔在研究声明中解释："自闭症非单一病因的单一病症，我们不指望单条通路能解释所有案例。但通过明确识别一氧化氮相关变化如何影响TSC2等关键调节因子，进而作用于mTOR，我们期望为未来研究提供更精确地图谱，并最终催生更具针对性的治疗方案。"
该研究《一氧化氮介导的TSC2蛋白S-亚硝基化驱动自闭症谱系障碍Shank3和Cntnap2模型中的mTOR失调》由沙尚克·库马尔·奥贾、玛丽亚姆·卡塔维、瓦杰哈·哈穆迪、马尼什·库马尔·特里帕蒂、阿迪·阿兰和海瑟姆·阿马尔共同完成。
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