摘要
诸如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病在临床上具有高度异质性，这阻碍了非选择性治疗策略的成功。本文采用基于Transformer的无监督聚类框架，利用来自英国两个队列（临床实践研究数据链Aurum和英国生物银行）超过10万患者的纵向电子健康记录数据，识别、验证并描述了阿尔茨海默病和帕金森病的亚型。我们发现每种疾病有五种可复制的亚型，其特征分别为不同的共病模式、症状轨迹、预后和遗传特征。其中包括一种具有高死亡率的阿尔茨海默病亚型（表现为运动和心血管特征），以及一种具有遗传易感性但临床表现有韧性的帕金森病亚型。我们还识别出阿尔茨海默病和帕金森病共有的代谢-炎症和血管-精神表型，提示存在跨疾病的机制。通过将常规收集的电子健康记录数据与遗传分析相结合，本研究为早期、基于生物信息的分型提供了一个可扩展的框架，为未来神经退行性疾病的靶向干预奠定基础。
正文
背景
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，代表了一个复杂且日益增长的公共卫生挑战。阿尔茨海默病正迅速成为21世纪最致残和代价最高的疾病之一，而帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，影响约2-3%的65岁以上成年人。2021年，全球超过30亿人患有神经系统疾病，导致因疾病、残疾和过早死亡而损失的健康寿命年达4.43亿年。衰老是大多数神经退行性疾病的主要非可修改风险因素。随着人口老龄化，神经退行性疾病的负担预计将增加。因此，迫切需要有效的预防策略和对这些疾病的更深入理解。
尽管阿尔茨海默病和帕金森病在老年人群中常共同出现并共享某些风险因素，但它们具有不同的临床表现。阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因，通常以记忆丧失和进行性认知衰退为特征。相比之下，帕金森病主要表现为运动症状，如震颤和僵硬；帕金森病中的认知障碍通常在病程后期出现。这两种疾病在临床表现和疾病轨迹上都表现出相当大的异质性。这种异质性使诊断、预后和治疗方法开发变得复杂，常常导致疾病修饰干预的失败。
因此，越来越多的研究聚焦于将阿尔茨海默病和帕金森病划分为更同质的亚型，以提高预后准确性并加速发现靶向疗法。阿尔茨海默病和帕金森病的亚型分类工作采用了多种方法。例如，在阿尔茨海默病中，已根据tau神经原纤维缠结的分布、神经影像学和多模态数据提出了亚型。类似地，帕金森病的表型也已根据遗传风险谱、运动和非运动症状以及影像学提出。尽管取得了这些进展，当前阿尔茨海默病和帕金森病的亚型分类研究仍面临几个关键局限。首先，这些方法通常受限于小规模或选择性队列以及有限的外部验证，这挑战了其发现的普适性。其次，大多数亚型分类研究主要关注疾病进展，强调疾病发作后可观察的特征。然而，诊断前信息往往未被充分利用，限制了对潜在疾病原因和早期风险因素的理解，以及已识别亚型的临床实用性。此外，该领域现有的大多数亚型分类研究要么仅依赖临床数据，要么仅依赖遗传数据，限制了表型与基因型的可解释性。
大规模电子健康记录的最新进展为复杂疾病的亚型分类开辟了新机遇。电子健康记录数据库，如临床实践研究数据链，捕捉了数百万患者的丰富纵向病史，能够对疾病轨迹进行稳健分析。同时，机器学习技术已被证明能够成功识别心力衰竭和糖尿病等疾病的有意义的亚型，为潜在生物学和不同预后提供了新见解。然而，这些方法很少被应用于常见的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。并行研究阿尔茨海默病和帕金森病可能揭示趋同模式或共享的风险机制，从而为神经退行性过程提供更广泛的见解。此外，将常规收集的临床数据与遗传变异相结合的整合方法，可能为推进神经退行性疾病的精准医学提供解决方案。
在本研究中，我们应用了一个三阶段框架来描述阿尔茨海默病和帕金森病的表型异质性。首先，我们应用基于Transformer的深度学习模型处理电子健康记录数据，根据诊断前的临床信息识别并验证亚型。其次，我们在内部和外部数据集中分析了这些亚型的预后相关性，描述了临床结果和疾病轨迹的差异。第三，我们研究了这些亚型与基因型数据的关联，揭示了潜在的不同遗传基础。通过将常规临床见解与遗传解释相结合，我们的方法旨在为神经退行性疾病的数据驱动亚型分类提供可扩展的策略，并为个性化疾病建模奠定基础。
结果
研究设计和患者特征
本研究使用临床实践研究数据链Aurum作为主要数据源，并以英国生物银行作为外部验证集。临床实践研究数据链Aurum包含来自英国全科诊所的广泛电子健康记录数据，覆盖约20%的英国人口。该数据集包括患者人口统计学、临床诊断、处方、检测结果和生活方式因素。此外，临床实践研究数据链还与住院病人统计数据和英国国家统计局死亡率记录相关联，提供了一个全面的、去标识化的英国广泛人群数据集。详情请参见图1和方法部分。
在临床实践研究数据链和英国生物银行中，分别识别出228,637例和4,623例阿尔茨海默病病例，其中113,545例和3,710例患者符合我们的纳入标准。对于帕金森病，临床实践研究数据链和英国生物银行分别包含95,408例和4,685例病例，最终分别选择了45,825例和3,732例患者。阿尔茨海默病队列在临床实践研究数据链中的平均诊断年龄为82.1岁，在英国生物银行中为74.4岁。临床实践研究数据链队列中女性占63.8%，英国生物银行中占52.1%。队列主要为白人，临床实践研究数据链中22.3%和英国生物银行中34.5%被归类为多重剥夺指数类别1。值得注意的是，临床实践研究数据链中0.2%和英国生物银行中0.1%的阿尔茨海默病患者年龄在40至50岁之间。此外，64.9%的临床实践研究数据链患者年龄超过80岁，而英国生物银行中这一比例仅为14.9%。
在帕金森病队列中，临床实践研究数据链的平均诊断年龄为77.8岁，英国生物银行为70.6岁，女性分别占40.6%和37.1%。临床实践研究数据链和英国生物银行队列中白人分别占93.3%和90.7%。多重剥夺指数类别1在临床实践研究数据链和英国生物银行参与者中分别占23.78%和37.88%。在40-50岁的帕金森病患者中，临床实践研究数据链记录为0.93%，英国生物银行为0.96%。此外，45.11%的临床实践研究数据链患者年龄超过80岁，而英国生物银行队列中这一比例仅为5.84%。
模型验证和聚类稳定性
本研究使用每位患者诊断前的电子健康记录作为输入。患者贡献了较长的诊断前观察期，阿尔茨海默病在临床实践研究数据链中的中位持续时间为18.9年（IQR 7.9-31.1），帕金森病为19.1年（IQR 9.1-30.6）；在英国生物银行中，阿尔茨海默病为35.0年（IQR 21.0-53.0），帕金森病为30.0年（IQR 19.0-49.0）。
为了将患者聚类为不同亚型，我们首先使用基于Transformer的模型将电子健康记录数据转换为向量表示。随后，我们通过预测强度分析对生成的隐藏表示进行K-means聚类。使用0.95的预测强度阈值，我们为阿尔茨海默病和帕金森病各识别出五个聚类。
t-分布随机邻域嵌入图显示了推导集、内部验证集和英国生物银行数据集中清晰的聚类分离，相应的预测强度图见扩展数据图1和图2。分配置信度分布进一步支持了亚型的凝聚力，大多数患者与其分配的聚类高度一致。此外，我们报告了其他常用的聚类指标，这些指标一致支持了识别出的聚类的稳健性和有效性。
为评估性能，我们将基于Transformer的嵌入与两个基线表示进行了比较：带K-means聚类的词频-逆文档频率，以及一个包含年龄、性别、多重剥夺指数、日历年份、就诊频率和查尔森合并症指数的临床变量基线。每个基线模型的最佳表现聚类与我们的基于Transformer方法的比较结果总结在补充表中，表明我们的模型在所有评估指标上具有显著优越的聚类稳定性和可重复性。
阿尔茨海默病和帕金森病的五种亚型
根据每个亚型的主要临床和遗传特征，我们为其分配了描述性标签。对于阿尔茨海默病，聚类代表了如下亚型：经典晚发型表现、血管相关模式、神经精神主导型、代谢炎症谱和感觉运动模式。对于帕金森病，聚类包括：经典遗传型帕金森病、血管相关类型、严重神经精神型、代谢炎症表型和心血管运动亚型。我们进一步识别了最接近每个聚类中心的前1%患者，总结了他们的人口统计学特征和最频繁的临床特征，为每个亚型提供了具体的临床快照。
在五种阿尔茨海默病亚型中，聚类1是最大的，占临床实践研究数据链患者的27.7%和英国生物银行患者的37.7%。聚类1-3主要为女性，而聚类5包含更多男性患者。聚类4的性别分布更为均衡。阿尔茨海默病各聚类间的年龄差异相对较小。值得注意的是，聚类1和3包含的60岁以下患者比例最高。
对于帕金森病，聚类1最为普遍，占临床实践研究数据链患者的28.8%和英国生物银行患者的40.0%。聚类1、2、4和5主要为男性，而聚类3的性别比例均衡。帕金森病各聚类间的年龄差异较小。只有聚类1和3包含50岁以下的患者。
阿尔茨海默病和帕金森病的聚类在诊断前就诊频率和电子健康记录密度上存在差异，反映了医疗资源利用和疾病复杂性的预期变化。然而，全科诊所层面的影响很小，表明不到1%的聚类差异可归因于全科诊所实践。
死亡率和住院率
我们观察到五种已识别亚型之间的死亡率和住院率存在差异。对于阿尔茨海默病患者，聚类1的死亡率和住院率最低，5年死亡率约为55%，住院率约为50%。其次是聚类2，该组在临床实践研究数据链中年龄最大。聚类5的5年死亡率和住院率最高。将聚类映射到英国生物银行数据，显示了患者组间相似的结果排序，但聚类4的死亡率和住院率最高。
对于帕金森病患者，聚类1的死亡率和住院率同样最低，5年死亡率约50%，住院率约65%。其次是聚类2，该组在临床实践研究数据链中年龄第二高。聚类5的五年死亡率和住院率最高。英国生物银行数据的验证显示了可比的趋势，尽管聚类4的死亡率和住院率也最高。
Kaplan-Meier曲线显示，各聚类间的五年全因死亡率和住院率存在显著差异。在多变量调整年龄、性别、多重剥夺指数、日历年份、医疗照护强度和近期合并症负担后，生存结果保持一致，证实了聚类-结果关联对人口统计学和医疗保健使用差异的稳健性。
亚型特异性共病
我们总结了每个亚型的共病，以说明共病异质性。除了基于患病率的比较，我们使用加权判别分数来突出最能区分每个亚型的代码。
对于阿尔茨海默病患者，聚类1的特征是所有常见疾病的患病率较低。聚类2主要由原发性高血压定义，影响94%的患者。聚类3以高甲状腺功能减退症和呼吸系统疾病患病率为特征。聚类4的糖尿病、肾脏疾病和皮肤感觉障碍发生率特别高，而聚类5则以心血管疾病和较高的晚期梅毒患病率为特征。与英国生物银行的验证显示了相似的主要共病，只是聚类4和5中未出现皮肤感觉障碍和晚期梅毒，而肌肉骨骼症状和胃肠道疾病成为次要的重要共病。雷达图与这些主导模式一致。
对于帕金森病患者，聚类揭示了与阿尔茨海默病群体中观察到的高度相似的主要疾病前共病谱。在聚类内，主要共病在临床实践研究数据链和英国生物银行得出的谱之间基本一致，胃肠道疾病在聚类5中作为次要重要共病出现。雷达图也与这些发现一致。
亚型特异性疾病相关症状模式
为了更好地理解早期信号和疾病进展，我们检查了每个聚类在疾病发作前后各5年的十年疾病相关症状轨迹。这突出了疾病亚型之间的早期差异，并提供了临床症状如何随时间演变的见解。
在阿尔茨海默病聚类中，聚类3的抑郁和焦虑发生率最高，突出了心理健康问题的主导地位。此外，对诊断后5年平均简易精神状态检查分数的分析表明，聚类3的表现明显较差，十年简易精神状态检查趋势进一步显示，与其他聚类相比，聚类3的认知衰退略快。聚类4和5经历了显著的运动障碍，包括跌倒、冻结步态和听力损失。所有聚类均显示出高的记忆丧失和痴呆症发生率，聚类2略高，聚类4和5略低。
在帕金森病队列中，聚类3显示出最严重的帕金森病症状。其在疾病发作前后同样表现出较高的焦虑和抑郁水平，同时伴有更严重的运动相关症状，如跌倒、冻结步态和睡眠障碍。此外，聚类3患者表现出更早的震颤症状，在帕金森病诊断前最多3年。关于跌倒和冻结步态，聚类3最初有更高的症状前患病率，而聚类4在诊断后经历了最快速的冻结步态进展，紧随其后的是聚类5。跌倒也出现了类似的模式，聚类3表现出早期迹象，而聚类5在诊断后进展更快。此外，聚类4和5显示出更高的认知障碍患病率，聚类5还表现出较高的痴呆症患病率。
亚型的遗传解释
为了研究已识别表型的遗传基础，我们使用疾病特异性多基因风险评分进行了两类比较。
如图5a所示，对于阿尔茨海默病，所有聚类的阿尔茨海默病多基因风险评分均显著高于对照组。具体来说，聚类4的阿尔茨海默病多基因风险评分明显低于其他每个聚类。相反，聚类1的多基因风险评分显著高于其他聚类。此外，在跨聚类比较其他疾病的多基因风险评分时，聚类2的高血压和中风风险升高；聚类3的哮喘和类风湿性关节炎风险增加；聚类4表现出较高的1型和2型糖尿病风险；聚类5呈现增加的心血管疾病风险。
对于帕金森病，所有聚类的多基因风险评分均显著高于对照组，尽管聚类3和4的评分相对其他聚类显著较低。与阿尔茨海默病类似，其他疾病的多基因风险评分与每个聚类的主导共病相一致。跨帕金森病聚类的‘一对一其它’分析揭示了帕金森病多基因风险评分的显著变异性，其中聚类1、2、3和4各自表现出显著差异。
为进一步探索亚型特异性遗传差异，我们进行了两项互补的单核苷酸多态性分析。首先，我们进行了加性逻辑回归，以建模次要等位基因剂量与聚类成员身份之间的关联，调整了年龄、性别和前三个遗传主成分。其次，我们进行了探索性的成对Fisher精确检验，以直接比较所有聚类组合之间的携带者状态。
在阿尔茨海默病中，加性逻辑回归分析确定了对APOE4和APOE2以及ABCA7的显著差异。探索性成对Fisher精确检验证实了这些结果，显示聚类4中APOE4减少和APOE2富集，以及聚类1相对于3的ABCA7过量。聚类特异性携带者富集进一步可视化这些趋势，聚类4中APOE4减少和APOE2增加，与保护性APOE2谱一致。
在帕金森病中，回归分析经Bonferroni校正后无变体保持显著，尽管观察到LRRK2和APOE4的名义关联。成对比较和携带者富集显示了一致的模式：聚类2中的LRRK2富集和聚类4中APOE4的相对缺失。
讨论
在本研究中，我们利用大规模纵向电子健康记录数据和基于Transformer的框架，识别出阿尔茨海默病和帕金森病的五种亚型。通过利用诊断前的临床记录，我们的方法捕捉了阿尔茨海默病或帕金森病诊断前的表型模式，为早期疾病异质性提供了见解。重要的是，两种疾病中出现的趋同聚类，如代谢-炎症和血管-遗传表型，提示了神经退行性变共有的临床模式。
患者贡献了较长的诊断前病史，使得模型能够从延长的纵向模式而非短间隔中学习。这种设计确保了识别的亚型反映的是长期的临床演变和多病共存谱，而非诊断时机的伪影。
先前基于电子健康记录的亚型分类研究为数据驱动的疾病分层提供了宝贵基础。然而，大多数研究依赖于手工制作的横断面特征，并仅检查临床发病后的疾病轨迹。其他范式，如共识聚类和基于轨迹的亚型分类，分别侧重于优化重采样数据集上的聚类稳定性或通过预定义的纵向特征明确建模疾病进展。相比之下，我们的框架将深度表示学习应用于每位患者完整的、带时间戳的诊断前轨迹，从而捕捉时间模式而非预定义特征。这种方法识别出捕捉临床演变和相关结果差异的纵向亚型。虽然与早期研究（如血管或代谢模式）存在一些重叠，表明趋同效度，但我们的发现通过提供跨阿尔茨海默病和帕金森病临床异质性的可重复、数据驱动描述，扩展了这项工作。下面，我们概述关键观察结果及其潜在意义。
尽管阿尔茨海默病和帕金森病被归类为不同的神经退行性综合征，我们的聚类揭示了以血管、代谢和心理健康共病为特征的亚组，这些共病在两种疾病中都出现。这些重叠的特征可能反映了共享的系统性风险因素——如血管功能障碍、代谢失调或慢性炎症——这些因素影响疾病表达或临床病程。特别是，阿尔茨海默病和帕金森病亚组中血管和代谢特征的共同出现，突出了常见的系统性负担如何在诊断前的数年内调节神经退行性轨迹。
先前文献的证据支持这一解释。在阿尔茨海默病和帕金森病中都观察到血脑屏障破坏、内皮功能障碍和免疫激活改变，为这些共享特征提供了合理的生物学背景。然而，我们的发现基于临床记录的数据，应被视为识别相关的临床模式，而非证明机制上的趋同。这些亚型在独立队列中的可重复性及其独特的预后和遗传特征，仍表明它们捕捉了真实的、疾病相关的异质性，而非数据记录或一般性衰老的假象。
一个反复出现的主题是高度遗传易感性和血管负担的共存，特别是在阿尔茨海默病和帕金森病的聚类2中，因为血管功能障碍是神经系统疾病的危险因素。在阿尔茨海默病中，其特征是广泛的高血压和升高的APOE4频率，支持‘混合性痴呆’的概念，其中血管损伤可能加剧淀粉样蛋白毒性。在帕金森病中，具有LRRK2突变和高血压的患者据报道表现出相对较温和的进展，表明血管状态可能影响遗传风险的表型影响。这些血管-遗传模式强调了心血管健康作为神经退行性轨迹调节因子的潜在重要性，即使在遗传易感个体中也是如此。
两种疾病中的聚类4都表现出独特的代谢-炎症特征，具有高患病率的既有糖尿病、肾脏疾病和肥胖。特别地，糖尿病会改变大脑中的胰岛素信号，这有助于淀粉样蛋白积累和神经元变性。肾脏疾病与神经毒性蛋白清除不足有关，这在神经退行性疾病中已观察到，肥胖相关的系统性炎症在驱动神经退行性过程中发挥作用。尽管多基因风险评分较低，但与聚类4相关的患者经历了侵袭性疾病轨迹，包括早期症状发作和高死亡率。这些发现为阿尔茨海默病中的‘3型糖尿病’假说及其在帕金森病中的类似物增添了分量，支持了系统性代谢失调可以模拟或加剧神经退行性过程的概念。临床上，这些观察结果强调了在神经退行性风险管理中主动进行代谢筛查和干预的重要性，尤其是在遗传风险低的情况下。
在两种疾病中都观察到一个神经精神亚型（聚类3），其特征是抑郁和焦虑率升高。这些患者在阿尔茨海默病中表现出高症状负担和更快的认知衰退，以及在帕金森病中表现为震颤主导、非痴呆的表型。这些发现与先前将情感和应激相关疾病与神经退行性轨迹改变联系起来的证据一致，并可能反映了系统性或非多巴胺能通路（如血清素能或炎症过程）的影响。虽然无法从电子健康记录数据推断因果关系，但心理健康共病的突出性强调了在这些人群中早期神经精神管理和整合护理的潜在重要性。
阿尔茨海默病和帕金森病中的聚类1都显示出高遗传易感性但相对较低的共病负担。这表明存在保护性调节因子——可能与血管健康、认知储备或生活方式因素有关。这些有韧性的亚型表明遗传风险对疾病进展并非强烈决定性的，并提供了研究可能延迟或预防疾病发作的保护性通路的机会。
阿尔茨海默病和帕金森病中的聚类5都以心血管和运动系统功能障碍、高住院率和低生存率为特征，代表了一种严重的多系统表型。在阿尔茨海默病中，运动症状可能提示与路易体或血管性痴呆的重叠；在帕金森病中，还观察到晚期梅毒。这些聚类还显示出升高的心血管风险评分，并且在帕金森病中，APOE4等位基因富集——一个潜在的跨疾病重要关联。总之，这些发现强调了心血管健康与神经退行性进展之间的交叉点，并建议具有显著血管和运动共病的患者可能代表一个临床上脆弱的亚组，在未来的研究中值得更密切的多学科监测。
虽然阿尔茨海默病和帕金森病保持着不同的核心遗传风险谱，但系统性因素如糖尿病、抑郁和高血压似乎影响两种疾病的临床轨迹。特别值得注意的是，APOE4出现在具有血管负担的帕金森病患者亚组中，表明可能存在一个跨神经退行性疾病的脂质-炎症联系。总之，这些观察结果指向了遗传易感性与可修改系统性条件之间的相互作用，并支持未来开发整合遗传和共病相关因素对疾病异质性贡献的整体风险框架。
我们的研究存在一些局限性。首先，尽管医院专科诊断可能在某些情况下反映了经生物标志物确认的评估，但此类信息在临床实践研究数据链中并未系统记录；因此，我们无法检查哪些患者拥有经生物标志物确认的阿尔茨海默病或帕金森病诊断。其次，症状和疾病定义依赖于SNOMED-CT、Read和ICD-10代码，由于全科诊所或住院病人统计数据中记录不足，可能无法捕捉所有相关症状或疾病发病率。例如，震颤等关键运动体征可能报告不足。第三，认知测试数据稀疏——简易精神状态检查分数仅约30%的参与者可用——限制了认知表型图谱的粒度。最后，正如近期研究所强调的，基于电子健康记录的神经退行性疾病研究可能受到与不同医疗资源利用相关的检测偏倚的影响。尽管我们的模型调整了就诊频率和共病负担，并且亚型在英国生物银行中独立复现，但残留的检测偏倚无法完全排除。
我们基于电子健康记录的亚型分类框架通过捕捉常规收集的医疗数据中可观察到的临床异质性，补充了基于生物学定义的方法。该分析是探索性和假设生成的，反映了人群层面的变异而非确定的生物学机制。尽管我们尝试在英国生物银行中将亚型与脑影像或脑脊液生物标志物联系起来，但具有此类数据的病例数量太少，无法进行有意义的分析。尽管如此，识别出的基于电子健康记录的亚型说明了常规收集的数据如何能够为大规模、非侵入性的患者分层提供信息。这些发现强调了随着生物标志物关联数据集扩展，未来进行多模态整合的潜力，有助于将常规临床信息与新兴的神经退行性疾病生物学模型联系起来。
未来的研究应整合更细粒度的临床和影像数据、标准化认知测试以及时间对齐的纵向生物标志物谱。虽然我们的队列代表了临床诊断而非生物标志物确认的阿尔茨海默病和帕金森病，但识别的亚型通过遗传和预后验证显示了明确的疾病特异性。尽管如此，未来采用病例对照设计，纳入生物标志物定义的阿尔茨海默病和帕金森病以及非痴呆对照组，对于进一步验证这些聚类的特异性，并澄清此处观察到的血管或代谢特征是否为疾病特异性或反映更广泛的衰老相关过程，将非常有价值。
方法
数据
临床实践研究数据链队列被分层为推导队列和内部验证队列。这种划分确保了通用模型开发和内部验证。英国生物银行具有与临床实践研究数据链相似的电子健康记录结构，被用作外部验证数据集以评估模型性能。此外，英国生物银行提供了遗传数据，包括多基因风险评分和单核苷酸多态性，这些被纳入每个表型的遗传特征描述和解释性分析中。
英国生物银行数据（申请ID 83942和116292）的访问是通过英国生物银行的标准访问程序获得的。临床实践研究数据链Aurum已获得国家研究伦理服务委员会对所有纯观察性研究的伦理批准。本分析的额外研究特定批准由临床实践研究数据链独立科学咨询委员会授予。所有英国生物银行参与者在入组时均提供了书面知情同意书。临床实践研究数据链数据在源头上完全匿名化，无需个体患者同意。
队列选择与病例识别
我们选择了40岁及以上、在2005年1月1日至2018年1月1日期间首次报告阿尔茨海默病或帕金森病的患者。选择标准包括符合临床实践研究数据链质量标准、有资格进行临床实践研究数据链和住院病人统计数据链接，以及在其全科诊所注册至少12个月。研究期限限制在2005-2018年，以最大化编码一致性和链接完整性。2005年后，随着SNOMED-CT的全国实施和全面的住院病人统计数据链接，临床实践研究数据链的数据质量显著提高。选择2018年是为了确保诊断后有足够的随访时间进行诊断后分析。
阿尔茨海默病和帕金森病的识别基于来自关联初级保健或二级保健数据的首个诊断代码。该首个代码的日期定义为诊断索引日期。阿尔茨海默病使用先前验证的代码列表进行识别，而帕金森病则使用ICD-10代码G20进行识别。阿尔茨海默病和帕金森病队列是分别构建的。携带两种代码的患者因此被纳入两个队列，因为阿尔茨海默病和帕金森病的亚型分析是独立进行的。
数据覆盖与观察窗口
临床实践研究数据链Aurum和英国生物银行数据集是建立完善且经过广泛验证的英国国家资源，分别覆盖约20%和6%的人口。两者都链接了初级保健、住院病人事件和全国死亡率记录，确保了对纵向医疗保健交互的近乎完全捕获。在英国，所有居民都在全科诊所注册，全科诊所作为临床信息的中央存储库和二级保健链接的锚点。
患者的医疗记录，包括诊断、药物、程序和实验室检测结果，被用作输入数据。仅包括诊断前记录以最大化模型的临床效用。使用诊断后5年的观察窗口来验证和解释聚类结果。请参阅图1了解整体研究设计。
为评估医疗资源利用和实践层面记录变化的潜在影响，我们使用Kruskal-Wallis检验比较了各聚类间的就诊频率和记录密度，并使用以实践为随机截距的混合效应模型量化了实践层面的方差。
电子健康记录表示学习
使用基于Transformer的模型将纵向诊断前电子健康记录数据转换为患者级别的向量表示，该模型在连续的临床事件序列上进行训练。诊断、操作和药物被映射到一个统一的临床词汇表，并与时间信息（包括患者年龄和每次就诊的日历年份）联合嵌入。
该模型首先使用掩码事件建模目标进行训练，以捕捉电子健康记录序列中的潜在共现模式和时间结构。随后使用对比学习细化患者表示，以增强疾病相关的分离。对于每位患者，抽取诊断前记录中两个时间上连续的片段形成正对，而来自不同个体的序列被视为负对。最终的患者嵌入通过聚合Transformer编码器的第一层和最后一层隐藏层获得，以确保全面的电子健康记录表示。
患者轨迹聚类与亚型选择
然后，我们将K-means聚类应用于生成的患者嵌入，聚类数量范围从3到8。选择K-means是因为其可扩展性、简单性和透明的基于中心的几何形状，非常适合Transformer衍生的电子健康记录嵌入的连续、近似欧几里得结构，并有助于临床解释和跨队列可重复性。最佳聚类数被选为达到预测强度≥0.95的最大K值，这被预先指定为评估样本外可重复性的主要标准。
为进一步支持这一选择并增强可解释性，我们使用轮廓系数和Davies-Bouldin指数评估了内部凝聚力和分离度；使用重抽样调整兰德指数评估了重抽样稳定性；使用共识聚类的模糊聚类比例指标评估了分配一致性；以及使用临床实践研究数据链和英国生物银行之间的跨源调整兰德指数评估了跨队列泛化能力。我们还应用了t-分布随机邻域嵌入图来可视化预测的聚类，以说明患者亚组的分离和聚类质量。
为评估非概率性K-means算法下的分配置信度和聚类凝聚力，我们为每位患者计算了一个基于距离的置信度分数，定义为1减去到其分配聚类中心的归一化欧几里得距离。然后我们使用提琴图和描述性统计量总结了每个聚类的这些置信度分数。
基线模型基准测试
为将模型性能置于背景中，我们开发了两种基线方法，使用相同的患者队列和聚类评估程序。第一种使用了所有诊断前编码事件的词频-逆文档频率表示，随后进行K-means聚类。第二种使用了基线临床变量作为输入特征。
对于每种基线，在K=3-8范围内进行聚类，并根据两个标准选择最佳配置。根据相同标准识别的两个表现最佳的基线模型，在临床实践研究数据链数据集上使用相同的内部和外部验证指标与我们的基于Transformer的模型进行比较。
预后分析
在推导队列中训练模型并确定最佳聚类数后，我们将模型应用于验证队列以识别和分析患者聚类。首先，我们通过使用内部验证和英国生物银行进行生存分析来评估聚类方法的预后价值。使用Kaplan-Meier累积发生率图来说明诊断后各聚类间的五年全因死亡率和疾病相关住院率，并应用全局和成对对数秩检验来评估曲线间的统计差异。
为进一步评估稳健性，我们拟合了多变量Cox比例风险模型，调整了关键的人口统计学、社会经济和临床协变量，包括年龄、性别、多重剥夺指数、日历年份、医疗照护强度和近期合并症负担。
共病分析
我们评估了在首次诊断阿尔茨海默病和帕金森病之前记录的共病和药物在各聚类间的患病率差异。患病率最高和最低聚类之间差异至少15%的变量使用热图进行可视化，以突出潜在的阿尔茨海默病/帕金森病前共病指标。聚类解释进一步由加权判别分数支持，该指标通过整合聚类内患病率和聚类间分离度来量化每个代码在各聚类中的区分能力。对于每个聚类，我们识别出前五个最具区分力的诊断和药物。这些使用每个聚类的雷达图进行可视化，以提供可解释的亚型特征。
此外，我们报告了特定疾病相关症状在诊断前后5年的患病率，以全面表征患者亚组并探索疾病进展和临床异质性，包括阿尔茨海默病和帕金森病共有的痴呆、跌倒、听力损失、冻结步态、焦虑和抑郁。对于阿尔茨海默病患者，我们还报告了简易精神状态检查评分和记忆丧失的进展。对于帕金森病患者，我们评估了震颤、轻度认知障碍和睡眠障碍。
遗传分析
为了探索患者亚型的遗传结构，我们在英国生物银行上使用多基因风险评分和单核苷酸多态性设计了两组实验。
对于多基因风险评分分析，我们首先在阿尔茨海默病和帕金森病多基因风险评分方面，将每个聚类的分布与每个其他聚类以及对照组进行了比较。然后，我们将每个聚类与其余聚类的组合进行比较，以评估其相对于其他诊断病例的生物学特征独特性。使用双尾t检验来探索统计差异。成对聚类-聚类和聚类-对照比较使用双尾t检验进行，并使用Benjamini-Hochberg错误发现率应用多重检验校正。除P值外，我们报告了效应大小以量化差异幅度。执行一对一其它比较以评估每个聚类相对于其他诊断病例的独特性。此外，我们报告了每个聚类38个额外多基因风险评分的平均值，并在热图中可视化这些结果。假设数据分布为正态，但未进行正式检验。
对于单核苷酸多态性分析，我们包括了在先前的遗传关联研究中与阿尔茨海默病或帕金森病相关的单核苷酸多态性。单核苷酸多态性基因型使用加性剂量模型进行编码，代表次要等位基因计数。对于每种疾病，我们拟合逻辑回归模型，将每个聚类（“一对其他”）作为因变量，单核苷酸多态性剂量作为预测因子，并调整年龄、性别和前三个遗传主成分。应用Bonferroni校正来控制多重检验。结果以比值比、95%置信区间和校正后的P值报告。此外，我们计算了热图中总结的携带富集，定义为聚类特异性携带者患病率与一般人群次要等位基因频率的比率。此外，我们进行了探索性的成对双尾Fisher精确检验，以比较所有聚类组合之间的携带者状态。这些未校正的检验提供了对原始频率差异的描述性验证，以应对每个聚类样本量不平等的情况。详细的计算、质量控制和数据处理可在补充方法中找到。
统计与可重复性
样本量由应用预定义的纳入标准、数据链接要求和质量控制程序后每个队列中符合条件的参与者数量决定；未进行正式的统计学功效计算。本研究为观察性研究，数据收集非随机化。在数据收集或分析期间未应用盲法。所使用统计方法的假设在适用时进行了评估。特别是，Cox回归模型的比例风险假设使用标准诊断方法进行了评估。对于聚类和表示学习分析，稳健性和可重复性通过预先指定的预测强度标准、基于内部重抽样的验证以及跨独立队列的外部验证进行评估。除预定义的队列资格标准、数据质量控制程序以及方法部分所述的数据缺失处理方法外，没有数据点被排除在分析之外。数据集间关键发现的一致性被用作评估可重复性的主要标准。
报告总结
有关研究设计的更多信息，请参见本文链接的Nature Portfolio报告总结。
数据可用性
访问临床实践研究数据链数据，包括英国初级保健记录和住院病人统计数据等关联数据集，需通过临床实践研究数据链的研究数据治理流程批准。作者不能直接共享这些数据。合格的研究人员可通过RDG申请系统申请访问。本研究中使用的英国生物银行数据是在批准的应用号83942和116292下访问的。英国生物银行数据通过受监管的申请流程向研究人员开放，作者无法公开发布。
代码可用性
所有分析均使用Python（版本3.7+）进行。深度学习模型使用PyTorch（v1.8.1）和Hugging Face Transformers库（v4.10.2）实现。数据预处理使用pandas（v1.3.5），聚类分析使用scikit-learn（v1.0.2）。可视化使用matplotlib（v3.5.3）和seaborn（v0.12.2）生成。用于模型训练和亚型分类的代码可通过GitHub公开获取。
参考文献
（参考文献列表已根据原文格式整理，此处省略具体条目以节省篇幅）
致谢
K.R.感谢其机构从英国国家健康与护理研究所、医学研究理事会、英国心脏基金会、欧盟、罗氏公司和诺和诺德牛津大数据合作伙伴关系获得的资助。S.R.感谢其机构从医学研究理事会和牛津大学医院NHS基金会信托基金获得的资助。Z.F.由英国心脏基金会资助。资助组织在研究设计和实施、数据收集、管理和分析、数据解释、稿件准备、审查或批准以及提交决定中未扮演任何角色。
作者信息
作者与所属单位
Jie Lian (廉洁), Zhengxian Fan (范政贤), Ben Omega Petrazzini, Wei Fan (范玮), Shishir Rao, Qianqian Yang (杨芊芊), Guyu Zeng (曾谷雨), Nouman Ahmed, Malgorzata Wamil, Kazem Rahimi
Deep Medicine, 纳菲尔德女性与生殖健康系, 牛津大学, 牛津, 英国
Fatemeh Tabassi Mofrad
精神病学系, Warneford医院, 牛津大学, 牛津, 英国
作者贡献
J.L.: 概念化、数据管理、正式分析、调查、方法论、项目管理、监督、验证、可视化、撰写原稿、审阅与编辑。Z.F.: 数据管理、调查、方法论、验证、可视化、撰写原稿、审阅与编辑。B.O.P.: 调查、方法论、验证、撰写原稿、审阅与编辑。W.F.: 数据管理、调查、方法论、验证、可视化、撰写原稿、审阅与编辑。S.R.: 调查、方法论、撰写原稿、审阅与编辑。Q.Y.: 调查、验证、可视化、撰写原稿、审阅与编辑。G.Z.: 调查、验证、可视化、撰写原稿、审阅与编辑。N.A.: 调查、撰写原稿、审阅与编辑。F.T.M.: 调查、撰写原稿、审阅与编辑。M.W.: 调查、撰写原稿、审阅与编辑。K.R.: 概念化、资金获取、项目管理、资源、监督、验证、撰写原稿、审阅与编辑。
通讯作者
通讯作者：Jie Lian (廉洁) 或 Kazem Rahimi。
伦理声明
利益冲突
K.R.报告其机构从英国国家健康研究所、医学研究理事会、英国心脏基金会、欧盟、罗氏公司和诺和诺德牛津大数据合作伙伴关系获得资助。他报告从Lucem Health获得版税或许可（个人和机构）；从Radcliffe Cardiology获得个人酬金；以及担任《Heart》期刊主编的个人酬金。他还担任美敦力肾脏去势咨询委员会成员。S.R.报告从医学研究理事会和牛津大学医院NHS信托基金获得资助。他向Lucem Health提供咨询并收取酬金。Z.F.由英国心脏基金会资助。其他作者声明无利益冲突。
同行评审
同行评审信息
《自然-衰老》感谢Hossein Estiri、Thomas Nedelec以及另一位匿名审稿人对本工作同行评审的贡献。
附加信息
出版者注 施普林格·自然对已出版地图中的管辖权主张和机构归属保持中立。
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