我先直奔这封信的核心主张。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在心血管医学中被推到了一个主导地位，但这一地位与其对风险的相对贡献并不相称。 这种失衡不仅扭曲了我们对疾病的理解，还可能对患者造成实际伤害。
这并不是说LDL-C毫无意义，也不是说降脂疗法在适当的情况下没有用处。
而是因为LDL-C被置于聚光灯下的程度远远超出了生物学所应得的，驱动因素更多是激励机制、便利性和群体思维，而非患者结局。
这导致我们对最重要的事情视而不见。
但让我们先问另一个问题：当LDL-C达到“最佳”水平时，会发生什么？
路线图：
- 当LDL-C达到“最佳”水平时，实际会发生什么
- 我将回应对这些数据最常见的批评
- 更广泛的风险图景，展示哪些其他因素具有更大权重
- 为什么LDL-C会主导对话
- 激进抑制LDL-C的权衡
- 最后，我们将从批评转向行动，强调你应了解的标志物以管理心血管风险
当LDL达到“最佳”水平时会发生什么？
基于这一框架，我想简要回顾一篇发表在《动脉粥样硬化》杂志上的有争议论文，该论文提出了一个非常直接的问题：在LDL胆固醇处于“最佳”范围（即低于70 mg/dL）的成年人中，动脉粥样硬化的患病率是多少？
正如作者所指出的，“一些人质疑，在非常低的LDL水平下，动脉粥样硬化是否还能发生……而低于70 mg/dL通常被认为是最佳水平。”
现在来看关键结论：37%的LDL-C低于70 mg/dL的个体存在可检测到的动脉粥样硬化证据（通过冠状动脉钙化评分或颈动脉内膜中层厚度测量）。具体来说，30%的人冠状动脉钙化（CAC）评分为阳性，18%的人处于颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的最高四分位，两组之间有部分重叠。37%可不是一个小数字。
公平地说，37%的比例略低于总体人群中的患病率（49%）。虽然12%的相对差异并非微不足道，但如果这就是我们将主导对话的生物标志物一路压低到所谓的“最佳”水平所能得到的全部回报……那也太可怜了。
但在继续深入之前，让我们先回顾一下对这项研究的常见批评。
常见批评——以及为何它们站不住脚
批评一：样本量不足（n=263）
对此研究提出的第一个批评是，在整个队列（来自两个不同人群的9411名参与者）中，只有一小部分人——263人——的LDL胆固醇低于70 mg/dL，大约只有3%。隐含的问题是，从这么小的亚组中得出的结论是否可靠。
但是，在这里，“大约3%”仍然是263个人。如果37%的LDL-C<70 mg/dL的个体存在动脉粥样硬化证据，那么这就代表了一个真实存在的亚群，他们尽管LDL-C“最佳”，却依然患有疾病。
批评二：仅有一次LDL胆固醇时间点测量
第二个批评是，单次时间点的血脂测量可能无法充分反映终生LDL-C暴露量。但这一异议在很大程度上不成立，因为这些个体均未接受治疗。实际上，这是排除标准的一部分。如果某人正在服用降低LDL-C的药物，他们就不会被纳入研究。因此，他们较低的LDL-C很可能是由“天赋”（强调引号）的遗传因素所驱动，而这种因素预计会贯穿整个生命周期。
细微差别说明：此外，选择未治疗的较低LDL-C个体（而非经过药物治疗达到低LDL-C的个体），有助于区分天然低LDL-C的影响与某些药物更广泛的多效性益处——后者常被错误地归因于单纯的LDL-C和ApoB降低。
所以，关键点在于：在来自两个不同人群的未治疗患者中，拥有“最佳”的LDL-C水平并不能预防动脉粥样硬化。相差甚远。
在本信函的其余部分（针对付费订阅用户），我将深入探讨。具体来说，我会涵盖：
- 塑造现代医学聚光灯的激励机制
- 为什么“LDL越低越好”作为医学框架会失效
- 如何从批评转向行动，重点关注比LDL胆固醇更重要的生物标志物
- 一篇简短的附言，包含我的“内心想法”
如果你已准备好超越单一数字，着眼于整体健康，请继续阅读。
这个论点是——也不是——什么
我要说的是：让我们看看更大的拼图。有一长串风险因素，其后果（无论是在风险幅度还是一致性方面）都远超单纯的LDL-C。肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、血压升高、慢性炎症、吸烟史。我可以继续列举，但重点显而易见。
当LDL-C独占了聚光灯时，问题不仅仅在于框架不完整，更在于它变得对患者有害。它将注意力、资源和临床紧迫性从对公共健康最重要的因素上转移开，重新导向那些最容易货币化和医疗化的东西。
我不是在谈论恶意动机。我在描述一个系统性问题——一个使我们深陷其中的更广泛的代谢健康流行病持续存在，包括心血管疾病。
我想提供一个真实的人体例子来说明潜在的危害。但首先，让我们澄清一下究竟是什么驱动了聚光灯的焦点。
是激励机制，而非生物学，决定了聚光灯的焦点
那么，究竟是什么驱动了聚光灯的焦点？不是对患者最有利的东西，而是激励结构和商业模式。LDL降低疗法的市场是一个年产值数十亿美元的产业。仅他汀类药物一项就代表每年200亿美元的产业，该药物类别迄今为止已累计产生约1万亿美元的总收入。这一现实决定了医生被教导的内容、研究获得资助的方向以及临床指南推荐的内容。
所有这些都与降脂药物在合适患者身上可以成为有用工具的观点并不矛盾。但天真地认为流入制药行业的十位数收入流不会塑造生物医学聚光灯，那就太天真了。事实上，尽管降脂药物治疗不断创新，人群LDL-C水平持续下降，但心血管疾病仍然是发病率和死亡率的主要原因。这是不可接受的。
为什么这与我个人相关
老实说，这与我个人相关。我在医生的办公室里无数次被训斥，因为我未经治疗的血脂水平而受到责备。（迄今为止，我的动脉依然完全干净，连软斑块也没有。）如果这不是同时伴随着更令人担忧的事情，我本不会在意。朋友、家人、亲人——那些尽管被告知LDL-C水平“最佳”却表现不佳的人。最近，一位朋友的爱人心脏病发作，LDL为51 mg/dL。幸运的是，他们活了下来。但他们震惊且困惑。他们被引导相信（无论暗示还是明示）自己处于“安全区”，只要LDL-C低到那种程度，他们就不会再发生心脏事件。但他们并没有。这个人还有其他许多已知比LDL-C更具心血管风险的风险因素，包括肥胖、糖尿病前期和吸烟史。然而，这些因素从未成为他们心脏病学讨论的中心。压倒性的焦点始终是LDL-C。并且留下的印象（再次强调，不一定明说，但交流得很清楚）是，如果LDL-C足够低，他们就拥有了一张“免罪金牌”。这种印象并不罕见。
传统论点的最后避难所
但让我们用最有力的论点来审视传统主义的反驳。当面对“最佳”LDL-C水平未能预防动脉粥样硬化的数据时，最后的退路几乎总是相同的：LDL-C还不够低。“越低越好”，口号如此。如果平均LDL为57 mg/dL不足以让动脉粥样硬化成为罕见病，那么解决方案必须是40、30、20，甚至10 mg/dL。干脆，我们试着打到0，就像玩Uno牌想扔掉所有牌一样。
这种本能反应揭示了主导传统心脏病学的深刻井底之蛙思维。医学已经变得如此割裂和亚专业化，以至于成功常常是在单一生物标志物或器官系统的狭窄边界内定义的，而不是以整体健康为标准。至少在理论上完全可能的是，用重锤打击LDL-C和ApoB，将它们尽可能降到接近零，可能会进一步减少心血管事件。但这种框架回避了一个更重要的问题：我们为了达成这种降低而牺牲了什么？
因为LDL降低疗法并非良性。例如，他汀类药物被充分证明会增加糖尿病风险、抑制GLP-1水平、加重胰岛素抵抗、损害线粒体功能，并可能导致肌肉流失。（附有链接供深入了解。）当然，在某些临床场景下，这些权衡可能是合理的——尤其是在代谢健康状况不佳或具有多种高风险特征的人身上。但即使在这些情况下，核心问题依然存在：LDL-C并未承担大部分风险。主要的驱动因素是胰岛素抵抗、慢性炎症、肥胖和整体代谢功能障碍。如果这些因素集体得不到解决，那么激进地抑制LDL-C就成了在边缘地带进行优化。
这让我回到了这封信的核心观点： LDL-C不应该站在房间中央。它不应该是主题演讲者或头号反派。它应得的关注远少于当前所获得的。如果我们想要更好的结局，必须将聚光灯从一个被过度强调的单一生物标志物移开，转向真正决定心血管风险的更广阔的代谢图景。只有这样，我们才能开始实践相称抱歉，上一段输出被意外截断。现在继续完成翻译，并以【全文结束】结尾。
的、理性的、真正以患者为中心的医学。
从批评到行动
没有替代方案的批评只是抱怨。所以，让我们务实一点。我并非主张忽视任何一个风险因素，包括LDL或ApoB。我主张将它们置于恰当的背景中。我挑战你拓宽视野——为你自己和身边的人看到更广阔的代谢图景。具体来说，这意味着要知道哪些关键实验室指标值得关注。
需要明确的是，我将要讨论的目标值并非从上而下颁布的硬性切点（生物学并非以二元方式运作）。它们基于临床判断——我本人以及我尊敬的其他临床医生和科学家的判断——植根于生理学而非教条。
代谢与心血管健康目标
hsCRP（高敏C反应蛋白）
- 原理： 高敏C反应蛋白是系统性炎症的标志物。水平低于1.0 mg/L与较低的心血管风险、更好的内皮功能和较低的炎症负担相关。
HbA1c（糖化血红蛋白）
- 原理： HbA1c反映过去约三个月的平均血糖暴露情况。低于5.5%的值与较低的微血管和大血管并发症风险相关。重要的是，即使是“正常高值”的HbA1c水平也可能掩盖血糖变异性和高胰岛素血症。
空腹胰岛素
- 原理： 空腹胰岛素是胰岛素敏感性的直接指标。胰岛素升高通常比血糖异常（HbA1c）早出现数年，并在糖尿病确诊之前很久就反映代谢压力。较低的空腹胰岛素表明更好的胰岛素敏感性、更好的代谢健康和更低的心血管代谢风险。
LP-IR评分（脂蛋白胰岛素抵抗评分）
- 原理： 脂蛋白胰岛素抵抗评分整合脂蛋白颗粒大小和浓度来估计胰岛素抵抗。低于20分反映高胰岛素敏感性，表明2型糖尿病和心血管疾病风险较低——作为风险分层工具远优于LDL-C。（空腹胰岛素可能就足够了，但有些人特别喜欢LP-IR评分。）
甘油三酯
- 原理： 甘油三酯是代谢健康和肝脏胰岛素抵抗的标志物。低甘油三酯反映有效的脂肪氧化、有效的VLDL转换和良好的餐后代谢。甘油三酯升高与心血管风险相关。
- 注意： 甘油三酯是一个易受干扰的标志物。请确保在禁食12-16小时（仅喝水）后抽血进行血脂检测。
HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）
- 原理： 较高的HDL水平与改善的胆固醇逆向转运、更好的胰岛素敏感性和较低的甘油三酯负担相关。HDL低通常伴随代谢功能障碍，而非直接致病。
- 公平地说，HDL颗粒代表了一类极其多样且功能复杂的分子。如果你想“多走一英里”，你可以评估HDL亚类。即便如此，结果仍需结合谨慎解读和有意义的临床背景。正确理解它们通常需要依赖于个体的生活方式、代谢状态和整体生理机能的额外信息——坦率地说，这足以单独写一整封信。
腰臀比
- 原理： 腰臀比比BMI更准确地反映内脏脂肪。中心性脂肪堆积具有代谢活性，与胰岛素抵抗、炎症和心血管风险密切相关。较低的比率表示更健康的脂肪分布和更低的新陈代谢压力。
- 此外，如果你有高Lp(a)，较低的腰臀比与大幅降低的风险相关。
总结
如果所有这些有一个单一的要点，那并非LDL-C或ApoB毫无意义。而是意义被错配了。我们将突出性误认为是重要性，将熟悉误认为是真理。这样做，我们允许一个易于测量、易于靶向、易于盈利的生物标志物挤占了更丰富、更关键的心血管风险理解。结果是一个系统优化了它容易追踪的东西，而不是最可靠地让人们保持健康的东西。
附言——瘦体重高反应者与神话般的“饱和区”
我觉得有必要——称之为宣泄，称之为对特定观众说话，或称之为留下时间胶囊——解释真正促使我写这封信的原因。因为，坦率地说，最新的“最佳”LDL-C阈值对我来说并不那么有趣。真正有趣的是，那些自豪地标榜自己“循证”、证书满满的人，愿意进行多么非凡的思维体操来捍卫现状。
特别是，我想反思一下对我和我的同事们（Dave Feldman, Adrian Soto-Mota, MD PhD）关于一个被称为“瘦体重高反应者”（接受生酮饮食）群体的研究所反复出现的批评。如果你对这个术语不熟悉，这里提供基本背景：在采取极低碳水化合物饮食的瘦弱、胰岛素敏感的个体中，LDL-C可以上升到惊人——有时是天文数字——的水平。重要的是，这种升高在重新引入碳水化合物后是可逆的，即使不减少饱和脂肪或增加纤维。仅这一点就应该引起注意。原因是，这种现象是由一种新描述的生理状态驱动的，与脂肪燃料如何在整个身体中运输有关。
作为一名科学家，当你遇到这样的情况时，你会期待好奇心。你会期待关于机制、适应和风险的问题。在风险问题上，传统观点预测，在这个人群中，非常高的LDL和ApoB水平应伴随着快速的心血管疾病进展。斑块消退，甚至稳定，都应是极不可能的。
但这并不是我们观察到的。和大多数人群一样，风险是异质性的：一些人表现出进展，一些人无进展，还有一些人表现出消退。但总体而言，这似乎不是一个高风险群体。我们很快就会发表一篇论文澄清混淆之处，但我们最初工作的核心发现是——并且仍然是——简单而引人注目：在坚持低碳水化合物饮食的瘦弱、胰岛素敏感的个体中，LDL-C或ApoB水平与斑块进展之间没有关系。这种剂量-反应关系的缺失既新颖又重要。在传统模型下，更大的LDL-C和ApoB暴露应转化为更大的进展。然而，在三个独立分析中，我们没有发现任何证据表明情况如此。
我曾希望这会引发好奇。“这里发生了什么？为什么这个人群表现不同？这教给我们关于脂质生物学的什么？”相反，主导反应是情绪化的防御。以至于一些批评者提出的论点——也许他们没有意识到——直接与他们自己的（我们不妨直说）意识形态相矛盾。特别流行的一个说法是“每个人的LDL都很高”，因此该队列处于某种所谓的“饱和区”。需要明确的是，这种“饱和区”在标准的脂质-心脏假说理论中并不存在——事实上，它恰恰与之矛盾。
这不仅仅是移动球门柱……就好像批评者转过身来，全力冲向相反方向的球门——但不知何故，他们自己却不知道？
当新数据挑战根深蒂固的假设时，人们为保护自己的世界观所愿意付出的程度——即使这意味着提出直接动摇它的论点——可能令人震惊。而且，坦率地说，有点怪异。正是这种冲动，而非任何特定的LDL阈值，促使我写了这封信。因为科学不应该是这样运作的。面对异常，好奇心应扩张，而非收缩。当它不这样做时，就值得追问为什么。对我来说，这个问题比下一版指南将LDL目标值向左移动几毫克拉要重要得多。
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