射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中合并症驱动的炎症：免疫图谱与治疗靶点
摘要
综述目的
慢性低度炎症是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）异质性病理生理学的基础，并受到患者合并症的影响。本综述总结了HFpEF中的循环炎症介质，探讨了合并症如何塑造不同的免疫特征，并讨论了当前和新兴的治疗策略。
近期发现
包括高血压、肥胖、2型糖尿病和慢性肾病在内的合并症，通过失调的细胞因子信号传导，驱动HFpEF中独特的免疫特征。循环介质，包括IL-6、IL-1β、TNF-α、可溶性ST2和CRP，反映了这种合并症驱动的免疫激活，并可预测不良结局。当前疗法，例如SGLT2抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，显示出抗炎作用，但仅对特定亚组有益。新兴的炎症靶向策略，包括抗IL-6或抗IL-1β、NLRP3炎症小体调节和髓过氧化物酶抑制，目前正在临床研究中。
总结
将免疫特征与HFpEF表型组联系起来，可能通过细化风险分层和定制治疗方案来实现精准医疗，从而超越当前“一刀切”的方法。
引言
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种与多种合并症相关的异质性综合征，包括高血压、肥胖、2型糖尿病、心房颤动和慢性肾病。炎症可能在HFpEF的发展中起重要作用，通常表现为慢性、低度的炎症。临床研究突出了HFpEF中不同的循环促炎和抗炎标志物，包括白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平升高。尽管许多与HFpEF相关的合并症都与慢性全身性炎症有关，但它们可能通过不同的机制激活免疫反应。
虽然炎症是大多数HFpEF患者的共同发现，但炎症特征可能因疾病阶段、年龄、性别和合并症的累积负荷等因素而异。HFpEF的这种表型异质性正日益得到认识，这使得所有患者都将从类似治疗中受益的假设受到质疑。肥胖、肾功能障碍、高血压、2型糖尿病、性别和年龄都会影响免疫系统，包括细胞因子的产生。心脏纤维化是包括HFpEF在内的心力衰竭的标志，主要由浸润性免疫细胞（包括单核细胞和巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞）在心脏中释放的炎症介质驱动。有希望的是，临床试验表明，抗细胞因子疗法和其他免疫调节治疗可能不仅能限制心脏炎症和功能障碍，还能限制包括纤维化在内的心脏重塑。因此，炎症已成为包括HFpEF在内的许多心血管疾病的主要治疗靶点。
细胞因子不仅是调节免疫细胞活化的关键角色，而且还通过趋化因子协调免疫细胞亚群向心脏的募集。驱动HFpEF发展的特定合并症可能有助于定义心脏中的炎症环境。因此，由于HFpEF患者在循环或心脏炎症介质方面也可能存在异质性，因此需要针对患者特定的免疫特征，采用新的、更具针对性的治疗方法。循环炎症生物标志物可能提供有用的线索，以识别：（1）免疫激活最明显的HFpEF患者亚组；（2）这些患者特有的潜在治疗靶点。
HFpEF患者的炎症与免疫特征
HFpEF合并症导致的代谢应激会诱发低度炎症，通过促炎细胞因子的存在和活性氧的增加影响一氧化氮的可用性。在生理条件下，由内皮细胞释放的一氧化氮发挥必要的血管舒张作用，这是微血管功能正常所必需的。一氧化氮生成受损会导致HFpEF中出现的微血管功能障碍。此外，由细胞因子水平升高引发的内皮细胞活化会导致粘附分子的活化。这促进了循环白细胞的浸润和心肌炎症，导致心肌纤维化增加。单核细胞将浸润心肌，分化为巨噬细胞，并产生促纤维化的转化生长因子β。转化生长因子β将激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，这些细胞将沉积胶原蛋白，诱导纤维化组织。
缺乏一氧化氮会失调心肌细胞中的NOS/NO-sGC-cGMP-PKG通路，导致蛋白激酶G水平低。通过磷酸化肌联蛋白，蛋白激酶G有助于心肌细胞的弹性。蛋白激酶G水平低导致肌联蛋白磷酸化缺失，进而导致心肌细胞弹性受损，加剧心脏僵硬，并导致心肌细胞肥大。
尽管我们对慢性炎症如何发展的理解有所增加，但关键免疫介质的具体作用仍未完全明确。因此，我们在此重点关注已知与HFpEF相关的细胞因子，特别关注其临床预后价值以及与特定合并症的关联（图1）。
[图1: 多种合并症，包括T2D、肥胖、HTN、PH、CKD，以及年龄和激素状态，可能促进免疫失调，改变细胞因子信号传导，导致炎症生物标志物升高和不同的循环免疫特征。]
IL-6
IL-6是一种兼具促炎和抗炎特性的细胞因子，具体取决于具体情况。它是一种小的多肽，具有多效性表达（包括B和T淋巴细胞、树突状细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞和脂肪细胞）。例如，在肥胖中，脂肪组织的扩张与较高的IL-6血浆水平相关。IL-6的表达由其他促炎细胞因子诱导，或通过Toll样受体识别损伤相关分子模式或病原体相关分子模式诱导。IL-6结合其跨膜受体IL-6R，该受体与共受体gp130形成复合物进行信号传导。值得注意的是，IL6R以可溶形式产生并释放到循环中，作为血浆IL-6的转运蛋白，从而延长细胞因子的半衰期。此外，循环中的IL-6/sIL6R复合物可以与IL6R表达低或不表达的靶细胞膜上的gp130结合，通过一种非经典的反式激活信号机制。尽管经典的IL6R信号传导具有抗炎作用，但IL-6/sIL6R反式信号传导是促炎的。然而，经典和非经典IL-6信号传导都导致JAK/STAT通路激活。下游基因靶点也因细胞类型而异。例如，急性期反应物C反应蛋白的上调是IL-6的主要肝脏靶点。IL-6还诱导其他细胞因子的表达，特别是通过激活和极化特定的辅助性T细胞。在B细胞中，IL-6是其终末分化和免疫球蛋白产生的必需因子。在脂肪组织中，IL-6反式信号传导导致巨噬细胞的募集。此外，IL-6主要通过非经典途径激活血管内皮，导致血管通透性增加和白细胞的跨内皮迁移增强。IL-6也被直接牵涉到心肌细胞肥大中，心肌细胞特异性过表达IL-6和IL6R会在小鼠中诱导左心室肥大。此外，它还通过对成纤维细胞的直接作用促进心脏纤维化。
在临床上，据报道，与射血分数降低的心力衰竭患者相比，HFpEF患者的循环IL-6水平更高，并且与2型糖尿病相关。重要的是，IL-6在HFpEF中具有预后价值，其水平升高与较高的HFpEF发病率以及不良结局相关，包括死亡或心力衰竭相关住院风险增加。因此，正在进行针对HFpEF中IL-6及其受体的临床试验。
IL-1β
IL-1β是一种多效性促炎细胞因子，对先天免疫反应至关重要，由中性粒细胞、单核细胞和促炎巨噬细胞高表达。它以前体形式产生，通过caspase-1介导的裂解激活。而caspase-1则由NLRP3炎症小体激活。IL-1β通过其主受体IL1R1信号传导，其天然拮抗剂IL-1RA与之对抗。IL-1β是IL-1细胞因子家族的原型成员，该家族包括另外10个成员，例如IL-1α、IL-18和IL-33。该家族共享一些信号受体组分，例如IL-1R辅助蛋白。
在体内，IL-1β对心脏具有负性肌力作用，而在体外，它刺激心肌细胞的生长。在高脂饮食喂养的小鼠中，抑制IL-1β可改善舒张功能障碍。在经受HFpEF双重打击方案的IL-1β基因敲除小鼠中，纤维化的发展被阻止。在HFpEF患者中，循环IL-1β水平升高可预测再住院。最近的几项临床试验已经研究了对HF中IL-1β进行阻断的益处，包括HFpEF，例如D-Heart2试验。
HFpEF是肺动脉高压的常见原因，其中IL-1β似乎也起着关键的病理生理作用。事实上，在小鼠PH-HFpEF模型中，肺巨噬细胞中的IL-1β上调。与无PH的对照组相比，在伴有PH的HFpEF患者中，静脉血、肺动脉血和肺毛细血管楔压血中的IL-1β水平也升高。有希望的是，在实验性小鼠HFpEF模型中，抑制IL-1β足以减少PH的发展。
其他白细胞介素家族成员
抑制致瘤性2是IL-1家族的跨膜受体，在淋巴细胞中表达，但在心肌细胞中也有表达。IL-33是ST2的主要配体，通过它在缺血应激后促进心肌细胞存活。然而，临床和实验研究都表明，心肌损伤会导致受体的可溶性同工型释放，起到诱饵的作用。在慢性HF患者中，循环sST2水平升高与更差的结局相关。类似地，在HFpEF患者中，sST2水平升高已被报道，并发现与更高的死亡或心力衰竭相关住院风险相关。
其他白细胞介素也被提出与HFpEF病理生理学有关。例如，IL-2是新发HFpEF的潜在生物标志物。此外，在SAUNA小鼠HFpEF模型中发现了心脏中IL-10（一种抗炎但也促纤维化的细胞因子）表达增加。在临床上，IL-10和IL-17水平升高都与HFpEF再入院风险增加相关。
TNF-α
TNF-α是一种炎症介质，已在HFrEF中得到广泛研究。它与TNF受体1或TNF受体2或其可溶形式结合。TNFR1几乎存在于所有细胞中，而TNFR2仅在免疫细胞中表达。在循环中，TNF-α以未结合或与其可溶性受体结合的形式存在。TNF-α对心脏内的不同细胞类型有不同的影响：它对心肌细胞有负性肌力作用；它刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子；它影响心脏成纤维细胞调节的细胞外基质转换。在血管内皮中，它诱导微血管功能障碍和免疫细胞粘附分子的上调，包括VCAM-1。
与健康对照组相比，HFpEF患者的循环TNF-α水平升高，并可预测不良结局。它还对HFpEF发病率具有预后价值，并与更严重的心脏肥大相关。Putko等人发现，在HF患者中，较高的TNF-α水平与较低的肾小球滤过率、高血压、吸烟状态和心房颤动病史相关。此外，TNF受体在HFpEF中被发现失调。特别是，与健康对照组和HFrEF患者相比，HFpEF患者的血浆TNFR2水平更高。TNFR2升高与更严重的舒张功能障碍以及高龄、低eGFR、2型糖尿病和心房颤动病史相关。TNFR2与TNFR1一起，可预测E/e‘升高和更高级的NYHA功能分级。事实上，新证据表明，可溶性TNFR1可能是合并症与心脏重塑和功能障碍之间的介质，导致HFpEF不良结局，进一步支持了炎症可能是合并症驱动的观点。
炎症小体
NLRP3炎症小体是一种蛋白复合物，由NLRP3、衔接蛋白ASC和caspase-1组成。它由丝氨酸-苏氨酸激酶NEK7响应感染或组织损伤而激活。如上所述，caspase-1激活IL-1β，炎症小体是激活pro-caspase-1所必需的。在饮食诱导的肥胖模型中，缺乏NLRP3炎症小体组分的小鼠对代谢综合征具有抵抗力，并且表现出肥胖诱导的左心室向心性重塑和心脏功能障碍的减少。NLRP3炎症小体正在针对HF（主要是HFrEF）的不同临床试验中进行靶向研究。
CRP
CRP由肝脏响应全身性炎症，特别是NLRP3炎症小体激活而迅速产生，CRP血浆水平与炎症状态大致相关。CRP激活补体途径，这对病原体的调理作用至关重要。
CRP的另一个功能是通过与Fc受体结合刺激促炎细胞因子的释放。尽管在HFrEF中发现了血浆CRP水平升高，但在HFpEF中水平可能进一步升高。事实上，CRP不仅可预测HFpEF，还与不良心血管事件和全因死亡风险增加相关。有趣的是，发现CRP水平在HFpEF中随着合并症数量的增加而逐渐升高。在不同的风险因素中，高CRP水平与肥胖和心房颤动相关。然而，40%的HFpEF患者并未表现出CRP升高。
与HFpEF合并症相关的免疫特征
与HFpEF相关的不同合并症可能诱导不同的免疫特征。显然，并非所有HFpEF患者都具有同样糟糕的预后，而那些有多种合并症的患者预后最差。因此，我们和其他人提出了基于临床参数的表型分析策略，以更好地评估HFpEF患者的心血管风险，并识别具有高风险评分和不良预后的表型组。在以下部分，我们将回顾炎症与个体HFpEF合并症之间的联系（图4）。代谢综合征，常见于心代谢性HFpEF表型组，也以慢性肾病为特征，已在多项研究中成为高风险因素，尤其是在美国。此外，在急性HFpEF患者中，住院风险随合并症负担的增加而累积。因此，了解不同HFpEF表型组特有的免疫机制可能为预防或限制HFpEF发展提供新的诊断、预后或治疗工具。
[图4: 主要炎症介质与主要HFpEF合并症的示意图。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-2和TGF-β与HTN、肥胖、T2D、PH、CKD、衰老和性别相关因素相关。]
高血压
高血压是HFpEF的一个已知驱动因素和常见风险因素，存在于超过50%的患者中。高血压促进一种慢性的促炎和氧化状态，导致血管和心肌功能障碍。慢性压力超负荷引发内皮活化，启动微血管炎症。肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活进一步增强了NF-κB和NLRP3信号传导，促进IL-6、IL-1β、TNF-α和CCL2/MCP-1的释放，以及包括ICAM-1和VCAM-1在内的内皮粘附分子上调。一项观察性研究显示，收缩压升高与促炎性免疫细胞（自然杀伤细胞、γδ T 细胞和非经典单核细胞）数量增加相关。此外，在存在全身性炎症（以血浆 CRP 升高为标志）的情况下，发生高血压的风险增加。
高血压的患病率随年龄增长而增加，并且这种风险与肥胖的存在相关。脂肪量增加通过增强肾交感神经张力、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统导致肾脏钠潴留和全身性血管收缩，从而影响血压。有趣的是，肥胖与 HFpEF 的相关性比高血压更强，但肥胖会影响血压，从而混淆了这种关联。
糖尿病
2 型糖尿病在 HFpEF 中更常见，且与疾病进展相关，而 1 型糖尿病在 HFrEF 中更常见。2 型糖尿病以胰岛素抵抗和高血糖状态为特征，导致活性氧升高和一氧化氮生物利用度降低。事实上，在伴有 2 型糖尿病的 HFpEF 患者中，已发现血浆 NO˙ 水平较低，而 IL-6 和 IL-8 水平升高。此外，在糖尿病性 HFpEF 患者中，已发现 NFκB 通路活性增加，导致促炎介质表达增加。然而，这些患者中只有血浆 ICAM-1 水平显著升高。
肥胖
肥胖被认为通过代谢应激诱导的炎症（称为“代谢性炎症”）促进 HFpEF。事实上，肥胖患者几种炎症生物标志物的循环水平升高。例如，在肥胖 HFpEF 患者中，CRP、血清淀粉样蛋白 A 和 IL-6 均显著升高，而 VCAM-1 和 ICAM-1 水平则较低。肥胖 HFpEF 患者中 CRP 升高与更严重的代谢紊乱相关。此外，这些患者的血浆 IL-6 水平与 NT-proBNP、CRP 和 TNF-α 水平相关。值得注意的是，肥胖 HFpEF 患者通常也患有肾功能不全和 2 型糖尿病，而肥胖伴 2 型糖尿病患者患 HFpEF 的几率更高。
由于很大比例的 HFpEF 患者超重或肥胖，内脏脂肪组织和心外膜脂肪组织的扩张可能通过激活免疫通路促进全身性和心肌炎症。例如，促炎脂质的积累驱动内脏脂肪组织炎症，导致炎症介质分泌。HFpEF 患者心外膜脂肪组织扩张与细胞因子产生增加和心脏附近免疫细胞积聚有关，并与更差的血流动力学、运动能力降低和死亡率增加相关。这突出了免疫-脂肪-心肌相互作用在 HFpEF 发展或进展中的相关性。
慢性肾病
慢性肾病是 HFpEF 和 HFrEF 的常见合并症，尽管在 HFpEF 中更常见。重要的是，慢性肾病与 HFpEF 和 HFrEF 的不良结局相关。伴有慢性肾病的 HFpEF 患者的死亡率高于无慢性肾病的 HFpEF 患者。已鉴定出区分伴有和不伴有慢性肾病的 HFpEF 患者的炎症相关循环生物标志物。例如，在一个频繁出现慢性肾病的 HFpEF 患者集群中，TNF-α（而非 IL-6）水平显著高于非慢性肾病患者。在猪慢性肾病模型中，显示患病肾脏是 TNF-α 和 IL-6 的主要来源。年龄也可能影响慢性肾病诱导的炎症，因为在一个较年轻的 HFpEF 表型组中，发现循环 TNF-α、IL-6 和 sST2 水平升高，而在一个较年长的慢性肾病表型组中，NT-pro-BNP 更高。在一项关于慢性肾病患者发生 HF 的研究中，患者以相同的速率发展为 HFrEF 和 HFpEF，然而，较高的 IL-6 和较高的 GDF-15 与 HFpEF 的关联比 HFrEF 更强。
心房颤动心房颤动常见于 HFpEF 患者，尤其是老年女性。其病理生理学包括炎症，这可能与 HFpEF 中的全身性和心肌炎症共享某些特征或触发因素。例如，编码 IL-1、IL-6 和 IL-10 的基因多态性已独立地与人类心房颤动相关。然而，在一项大型研究中，IL-6 是与心房颤动相关的唯一循环细胞因子。心房颤动的存在导致 HFpEF 患者预后更差和结局更差。
类似地，一项关于肥胖相关 HFpEF 患者的研究发现，那些患有心房颤动的患者疾病更严重。据报道，伴有心房颤动的 HF 患者血浆 IL-6、NT-proBNP 和 CRP 水平较高，而 eGFR 较低。此外，伴有心房颤动的 HFpEF 患者亚组 IL-6 水平更高，年龄更大，并患有 2 型糖尿病和贫血。
年龄和性别
年龄和性别影响 HFpEF 的患病率和严重程度，并且这两个因素都影响免疫反应。事实上，低度炎症伴随衰老过程，被称为“炎症衰老”，可能部分由衰老相关的潜能未定的克隆性造血驱动。值得注意的是，大多数 HFpEF 患者是 65 岁以上的女性。由于绝经的代谢影响，与男性相比，老年女性患肥胖的风险更高，而肥胖女性患 HFpEF 的风险更大。三项临床试验的回顾性分析探讨了 HFpEF 患者的年龄和性别分布：虽然年轻患者往往是男性，主要合并症是肥胖和 2 型糖尿病，而女性 HFpEF 患者平均年龄更大，心房颤动、高血压和慢性肾病的患病率更高。其他研究也报告了类似结果。因此，年龄和性别可能直接影响免疫反应，并通过它们对 HFpEF 相关合并症发展的影响而间接影响，其中肥胖和/或慢性肾病似乎与特别差的预后相关。
当前和新兴的治疗策略
尽管低度炎症和免疫失调长期以来一直被提出在 HFpEF 的病理生理学中起着核心作用，但将这些见解转化为有效疗法仍然具有挑战性。一个重要挑战是心脏炎症无法直接测量。超声心动图参数捕获了炎症驱动的心肌重塑的功能和结构效应，表现为松弛受损、充盈压升高以及左心房和左心室扩大。心脏磁共振成像允许表征组织特征。晚期钆增强检测局灶性纤维化，而 T1 映射和细胞外体积定量评估细胞外成分的扩张，并可估计弥漫性纤维化。此外，T2 映射量化心肌水肿，作为炎症的间接测量。超声心动图 和 MRI 提供了与炎症和纤维化相关的结构和功能性心肌异常的互补评估；然而，两种方式仍然是间接测量，不允许直接可视化或量化活动性心肌炎症。另一个挑战是异质性。HFrEF 中的大多数药物干预未能对 HFpEF 产生有益效果，这可能是由于其病理生理学异质性。然而，最近的进展已经产生了新的 HFpEF 临床治疗策略。
HFpEF 的当前疗法
SGLT2 抑制剂钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂，包括恩格列净和达格列净，已在 HFpEF 中显示出益处。在 EMPEROR-Preserved 和 DELIVER 试验中，SGLT2 抑制将约 6000 名 LVEF > 40% 的 HF 患者的死亡或 HF 住院风险降低了约 20%。这些益处主要是由于 HF 住院减少。肾近端小管是 SGLT2 抑制的主要靶点，它导致钠和葡萄糖重吸收减少，降低肾小球压力和超滤。
然而，除了控制血糖水平外，SGLT2 抑制剂还发挥与 HFpEF 病理生理学相关的多效性作用。例如，它们抑制 NLRP3 炎症小体激活，从而减弱促炎细胞因子的释放，包括 IL-1β 和 IL-18。此外，已发现 SGLT2 抑制剂在促炎巨噬细胞中发挥抗炎作用，通过减弱 NF-κB、MAPK 和 JAK/STAT 通路，从而降低 TNF-α 和 IL-6 的产生，同时促进替代性巨噬细胞极化。SGLT2 抑制还可能通过增加 NO˙ 信号传导和降低动脉僵硬度来改善血管内皮功能。
恩格列净通过降低内皮素-1 活性，促进有益的 PI3K/Akt/eNOS 通路激活和增强胰岛素诱导的血管舒张，从而减轻微血管功能障碍。此外，SGLT2 抑制剂促进生酮作用，这是一种产生酮体的代谢途径，可能改善心脏能量效率。
MRAs盐皮质激素受体拮抗剂，包括螺内酯和依普利酮，常用于管理 HF。它们减轻醛固酮的作用，导致心肌纤维化、血管炎症和钠潴留减少，所有这些过程都与 HFpEF 病理生理学密切相关。然而，评估 MRA 治疗的随机对照 TOPCAT 试验并未达到其预防心血管死亡、心脏骤停或 HF 住院的主要终点。然而，预先指定的区域分析揭示了研究参与者的实质性异质性。有希望的是，在美国 HFpEF 患者中，螺内酯将主要终点显著降低了 17%，尤其是通过减少 HF 住院，而在俄罗斯/格鲁吉亚患者中未观察到益处。此外，临床数据已证明 MRA 通过降低循环 TNF-α、IL-6、IFN-γ、sST2 和半乳糖凝集素-3 水平发挥抗炎作用。然而，关于更常规的炎症标志物（包括 CRP）的证据仍然不一致。
最近，finerenone，一种选择性的非甾体 MRA 被开发出来。两项大型 III 期试验 FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 报告了在伴有 2 型糖尿病和糖尿病 CKD 的患者中，肾功能衰竭、心血管事件和死亡率降低。这些作用与促炎细胞因子抑制、氧化应激减轻和纤维化相关通路抑制相关。来自 FINEARTS 试验的证据直接支持 finerenone 在 HFpEF 中的作用，该试验显示主要终点（心衰加重事件）减少了 16%。其抗炎和抗纤维化特性，加上良好的肾脏效应，表明 finerenone 相对于甾体类 MRA 具有潜在优势。
ARNIs血管紧张素 II 1 型受体和脑啡肽酶联合抑制剂通过增强 ANP 和 BNP 信号传导，同时减弱肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活而发挥作用。这种双重机制促进钠尿排泄、血管舒张和抗纤维化活性，所有这些都与 HFpEF 病理生理学相关。PARAGON-HF 试验评估了沙库巴曲/缬沙坦，包括在 LVEF ≥ 45% 的患者中。尽管该试验未能达到其主要终点（HF 住院和心血管死亡）的显著结果，但探索性分析表明在亚组中获益，尤其是女性和 LVEF 45-57% 的患者。这些发现表明，ARNI 疗法可能对特定的 HFpEF 表型组有效。ARNIs 也可能调节炎症。事实上，ANP 和 BNP 都抑制促炎信号通路并减少氧化应激。临床研究表明，在沙库巴曲/缬沙坦治疗后，循环 CRP 以及纤维化生物标志物如 I 型前胶原羧基末端前肽降低，表明它们能够减弱全身性炎症和细胞外基质重塑。
HFpEF 表型组选择性治疗效果？
如上所述，HFpEF 的多因素病因，包括高龄和女性性别以及多种合并症，导致其异质性的临床表现，对治疗的发展构成了特别挑战。上述一些 HF 治疗可能通过限制合并症负担在 HFpEF 中显示出益处。例如，EMPA-REG OUTCOME 试验显示，在高心血管风险的 2 型糖尿病患者中，恩格列净将心血管死亡和 HF 住院减少了 35%，同时体重和血压也下降。类似地，GLP-1 受体激动剂在治疗肥胖相关 HFpEF 方面显示出希望。事实上，STEP-HFpEF 试验表明，司美格鲁肽改善了 HF 相关症状、体重，并降低了炎症生物标志物，包括 CRP 和 NT-proBNP。同样，在 SUMMIT 试验中，替尔泊肽降低了心血管死亡或心衰加重的联合风险，同时改善了血压、估计血浆容量、体重和全身性炎症。需要进一步的研究来阐明 GLP-1 受体激动剂在 HFpEF 中是否显示出超越减重的有益效果。
除了代谢紊乱，高血压和全身性炎症都促进心脏重塑和舒张功能障碍，特别是通过驱动心肌纤维化。对于这些患者，MRA 可能高度相关，因为它们靶向醛固酮驱动的纤维化。在 TOPCAT 亚分析中，只有以慢性肾病、肥胖、2 型糖尿病和心肌纤维化为特征的亚组在螺内酯治疗下主要结局风险降低了 25%。值得注意的是，finerenone 可能通过其选择性受体结合具有更强的抗纤维化和抗炎作用，表明与甾体类 MRA 相比具有更强的治疗潜力。尽管如此，需要充分的临床试验来证明这一点。
肾损害伴全身性炎症是另一个具有不良预后的常见 HFpEF 表型组的特征。在这些患者中，SGLT2 抑制剂降低了肾脏结局的风险。同样，finerenone 治疗通过其抗炎和抗纤维化特性降低了肾功能衰竭、肾脏死亡和慢性肾病进展的风险。由于肾功能不全患者通常具有高 NT-pro-BNP 水平，ARNIs 可能通过增强钠尿肽信号传导和改善心肾血流动力学提供额外益处。
总之，这些发现表明，当前或新兴的 HFpEF 疗法不仅改善心血管结局，而且改变关键的合并症，包括肥胖、2 型糖尿病、高血压和慢性肾病，从而解决 HFpEF 进展的特定驱动因素。针对特定 HFpEF 表型组中合并症及其潜在病理生理学的个体化方法很可能对于证明靶向干预的益处是必要的。
炎症靶向疗法
由于慢性低度炎症在 HFpEF 的病理生理学中起着突出作用，抗炎疗法正日益受到关注。尽管上述当前的药物治疗方案已显示出一些抗炎作用，但最近的试验正在探索直接靶向 HFpEF 炎症的生物疗法方法。
IL-6 阻断在 HFpEF 中经常观察到 IL-6 水平升高，并且与疾病严重程度和死亡率相关。在心肌梗死的情况下，靶向抗 IL-6R 的疗法，如托珠单抗，已显示出全身性抗炎作用。此外，RESCUE 试验报告，一种人源单克隆抗 IL-6 抗体 ziltivekimab 降低了高心血管风险慢性肾病患者的炎症生物标志物，包括 CRP 和中性粒细胞-淋巴细胞比率。这些发现支持 IL-6 阻断在 HFpEF 相关炎症中的治疗潜力。
正在进行的 HERMES 试验目前正在研究 ziltivekimab 是否能改善 CRP ≥ 2 mg/L 且 NT-pro-BNP 升高的特定 HFpEF 患者的临床结局。
IL-1 阻断CANTOS 试验提供了证据，表明抗 IL-1β 治疗（卡那奴单抗）可降低既往心肌梗死且 CRP ≥ 2 mg/L 患者的全身性炎症和心血管事件。在 HFpEF 中，D-HART 初步研究检查了 IL-1 阻断（阿那白滞素）在 12 名血浆 CRP > 2 mg/L 患者中的作用。治疗 14 天显著改善了 VO₂max 并降低了 CRP 水平，提供了有氧运动能力改善和全身性炎症降低的初步证据。然而，在更大规模的 D-HART2 试验中，在类似人群中评估阿那白滞素治疗 12 周，主要终点（VO₂max 变化）未达到，尽管 CRP 和 NT-pro-BNP 水平降低。抗 IL-1β 疗法对 HFpEF 心脏重塑和功能障碍的潜在影响需要进一步研究。
NLRP3 炎症小体调节秋水仙碱是一种抗炎药物，可抑制 NLRP3 炎症小体的激活，从而减少 IL-1β 的激活。其在心血管疾病中的疗效已在 LoDoCo 和 COLCOT 试验中证明，报告了在慢性冠状动脉疾病患者和心肌梗死后不良事件减少。目前，其在 HFpEF 中的治疗潜力正在多项试验中研究。COLHEART-PRESERVED 和 LoDoCo-HFpEF 研究正在评估秋水仙碱治疗后的生活质量、功能能力和心脏功能。COLpEF 试验特别关注其对症状性 HFpEF 患者炎症生物标志物（包括 CRP 和 sST2）的影响。虽然临床结局数据尚不可用，但其抗炎特征使其成为一个有吸引力的候选药物。然而，秋水仙碱对 NLRP3 的特异性仍存在争议，因此，可能需要更具选择性的药物来完全靶向 HF 中的这一通路。
髓过氧化物酶抑制髓过氧化物酶是一种中性粒细胞衍生的酶，是将全身性炎症与 HFpEF 发展联系起来的新兴靶点。已知髓过氧化物酶会导致氧化应激、微血管功能障碍、心肌纤维化和舒张功能障碍。一种选择性髓过氧化物酶抑制剂 mitiperstat 目前正在 HFpEF 中进行研究。IIa 期 SATE... 然而，Popovic 等人报告，在急性髓过氧化物酶抑制后，心脏或肺血管血流动力学没有改善。一致地，ENDEAVOR 试验未能证明 16 周的 mitiperstat 治疗能改善 HFpEF 的结局或运动能力。这些中性发现表明，已建立的心肌僵硬和血管重塑是不可逆的，并且鉴于氧化应激的多方面性质，抑制髓过氧化物酶可能会破坏生理性氧化还原信号，而不是带来益处。总之，这些发现表明，髓过氧化物酶抑制在 HFpEF 患者中可能具有有限的治疗价值。
结论
低度炎症是 HFpEF 的一个标志，然而越来越多的证据表明，年龄、性别和多种合并症塑造了驱动疾病发生和进展的免疫图景。纤维化（HFpEF 病理生理学的另一个基石）与炎症紧密交织，强调了需要同时靶向这两个过程的疗法。除了抗炎疗法，抗纤维化策略，包括新兴疗法如吡非尼酮，是有前途的辅助手段。
重要的是，HFpEF 的临床异质性推动研究界朝着开发表型组分析方法发展，包括无监督机器学习，以整合多种临床和生化变量来细化风险分层。随着精准医学的进步，对合并症驱动的免疫重塑（包括“代谢性炎症”和“炎症衰老”）的更深入理解，可能为量身定制的治疗组合铺平道路。这些策略有潜力将 HFpEF 护理从通用管理转变为基于机制的干预，从而开启这一患者群体迫切需要的范式转变。
关键参考文献
- Paulus WJ, Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: Comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013;62:263–71. 该文描述了炎症在 HFpEF 中的参与。
- Ramirez MF, Lau ES, Parekh JK, Pan AS, Owunna N, Wang D, et al. Obesity-Related Biomarkers Are Associated With Exercise Intolerance and HFpEF. Circ Heart Fail. 2023;16:e010618. 该文证明了肥胖在 HFpEF 中的参与。
- Cohen JB, Schrauben SJ, Zhao L, Basso MD, Cvijic ME, Li Z, et al. Clinical Phenogroups in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Detailed Phenotypes, Prognosis, and Response to Spironolactone. JACC Heart Fail. 2020;8:172–84. 该随机临床试验建立了 HFpEF 的表型组。
数据可用性
本研究未生成或分析任何数据集。
【全文结束】