关键要点：
- 绝大多数散发性转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）存在VHL基因失活，导致异常的HIF-2α信号传导，贝组替凡等HIF-2α抑制剂已证实临床疗效。
- HIF-2α在血管生成通路中起关键作用，这为HIF-2α抑制剂与VEGF靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的联合应用奠定理论基础。
- 贝组替凡和卡斯达替凡等HIF-2α抑制剂联合TKIs的新型组合展现出 promising 疗效，目前正接受更深入的临床试验验证。
免疫治疗与VEGF靶向TKIs已显著改善mccRCC患者的治疗结局。一线双免疫治疗（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）及免疫治疗-TKI组合（如卡博替尼联合纳武利尤单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗）可实现持久应答。然而，多数mccRCC患者预后仍不理想，五年生存率估计仅为18%。近期III期研究显示，既往接受过免疫治疗的mccRCC患者再次采用免疫治疗为基础的组合方案并不能改善临床结局。因此，难治性mccRCC的治疗选择主要局限于TKI方案。亟需开发具有新型作用机制的药物以进一步改善患者预后。
VHL肿瘤抑制基因通过低氧诱导转录因子在低氧通路调控中起关键作用。VHL缺失导致HIF激活及下游细胞增殖相关基因表达。值得注意的是，HIF-2α可上调血管生成生长因子如VEGFA和PDGFB，并通过促红细胞生成素产生引发红细胞增多症。尽管VHL生殖系失活是遗传性VHL综合征及VHL相关肾细胞癌的特征性表现，但在45%-85%的散发性透明细胞肾细胞癌中可观察到导致VHL缺失的体细胞改变。因此，VHL通路成为mccRCC中极具价值的治疗靶点。
目前，贝组替凡是唯一获美国食品药品监督管理局批准用于VHL相关肿瘤及散发性mccRCC的HIF-2α抑制剂。针对mccRCC的批准基于LITESPARK-005试验，该研究显示每日120毫克贝组替凡相比依维莫司显著改善共同主要终点无进展生存期（PFS）。贝组替凡存在贫血、疲劳和低氧等靶向相关毒性，但TKI常见的腹泻和高血压等不良事件发生率较低。鉴于VHL通路与VEGF介导的血管生成之间的复杂关联，将HIF-2α抑制剂与TKIs联用可能是进一步改善mccRCC患者预后的更有效策略。
贝组替凡与TKI联合方案
多项研究已评估贝组替凡与TKIs的组合效果。LITESPARK-003是一项II期试验，研究贝组替凡每日120毫克联合卡博替尼每日60毫克治疗mccRCC的方案，纳入初治患者队列（队列1）及既往接受过免疫治疗的患者队列（队列2）。队列1中，该组合实现70%的客观缓解率（ORR），其中8%患者达到完全缓解；队列2的ORR为31%。LITESPARK-003最新数据显示，队列1和队列2的中位PFS分别为30个月和14个月。该组合常见的3-4级不良事件包括高血压（12%）、贫血（10%）和疲劳（8%）。
KEYMAKER-U-03是一项I/II期伞式研究，探索mccRCC中的多种新型组合方案，其中子研究03B纳入既往接受过免疫治疗和TKI治疗的mccRCC患者。中期分析显示，贝组替凡与仑伐替尼组合的ORR达47%。
基于上述 promising 结果，LITESPARK-011试验（NCT04586231）是一项正在进行的随机III期研究，比较贝组替凡联合仑伐替尼与卡博替尼单药治疗既往接受过≤2线治疗（含免疫治疗）的mccRCC患者。共同主要终点为PFS和总生存期（OS）。2025年10月的新闻稿显示，该组合在中期分析中显著改善PFS，OS获益未达统计学意义，最终结果将于近期公布。
除双重组合外，贝组替凡还被评估用于三联疗法。KEYMAKER-U-03研究的子研究03A纳入未经治疗的mccRCC患者，贝组替凡联合仑伐替尼及帕博利珠单抗实现78%的ORR（其中13%为完全缓解）及32个月的中位PFS。该三联组合导致24%患者因不良事件退出研究，最常见全级不良事件为贫血（76%）、疲劳（51%）和腹泻（47%）。LITESPARK-012研究（NCT04736706）正进一步验证该组合的临床潜力。
卡斯达替凡与TKI联合方案
作为新一代药物，卡斯达替凡是正在mccRCC中评估的选择性高效HIF-2α抑制剂。卡斯达替凡可剂量依赖性降低促红细胞生成素水平（HIF-2α抑制的验证生物标志物），凸显其独特药效学特性。I期ARC-20试验正在评估既往接受过治疗的mccRCC患者中卡斯达替凡的效果。最新分析显示，卡斯达替凡单药在 heavily pretreated 患者队列中实现25%的ORR且毒性可控。
卡斯达替凡正与TKIs联用进行测试。ARC-20试验设有卡斯达替凡联合卡博替尼的扩展队列，纳入既往接受过免疫治疗（伴或不伴TKIs）的mccRCC患者。近期中期分析显示，卡斯达替凡与卡博替尼组合的ORR达46%。最常见全级不良事件为贫血（59%）和疲劳（56%）。仅7%患者因不良事件需减量，4%因卡斯达替凡相关低氧退出治疗。
这些 promising 早期结果推动了新近启动的III期PEAK-1试验（NCT07011719）。该研究将既往接受过免疫治疗的mccRCC患者随机分配至卡博替尼60毫克联合卡斯达替凡100毫克/日组或卡博替尼60毫克联合安慰剂组。主要终点为PFS，关键次要终点为OS和ORR。
未来方向
HIF-2α抑制剂与TKIs的新型组合已成为mccRCC患者的 promising 治疗策略，多项可能改变临床实践的试验正在进行。然而，未来研究需解决若干关键问题：随着HIF-2α抑制剂从难治场景转向早期治疗线数，后续治疗的最佳序贯方案尚不明确；贝组替凡或卡斯达替凡为基础的方案后，继续使用其他HIF-2α抑制剂是否仍有效亦属未知；此外，还需长期不良事件及生活质量数据以权衡这些组合的临床获益与潜在毒性。
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