摘要
本队列研究探讨了中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）与美国糖尿病或糖尿病前期成人全因及心血管死亡风险之间的关联。分析对象来自1999至2018年NHANES数据，共纳入47,477名符合条件的参与者（7,171名糖尿病患者，15,175名糖尿病前期患者），剔除了年龄小于20岁、妊娠及数据缺失者。NPAR通过中性粒细胞百分比除以白蛋白浓度（g/dL）计算得出，死亡结局通过国家死亡指数（NDI）追踪至2019年确认。经多变量校正的加权Cox模型显示，NPAR与死亡率呈J型关系。在中位随访99.5个月（四分位距：58-142个月）期间，最高NPAR四分位数（Q4）组的全因死亡率（HR 1.585，95% CI 1.434-1.753）和心血管死亡率（HR 1.642，95% CI 1.370-1.969）显著高于最低四分位数组（Q1）。限制性立方样条分析确定了NPAR=1.399为拐点。低于该阈值时，NPAR仅与心血管死亡相关（HR 1.871，95% CI 1.249-2.804），而高于1.399时，全因死亡率（HR 3.241，95% CI 2.343-4.483）和心血管死亡率（HR 2.062，95% CI 1.213-3.503）显著增加。亚组分析进一步证实了这一结果在不同年龄、性别、BMI及合并症人群中的稳定性。这些发现表明，NPAR作为一种新型综合生物标志物，反映了炎症与营养状态的交互作用，在糖代谢紊乱人群中具有重要的预后价值。
背景
糖尿病已成为全球健康危机。根据国际糖尿病联合会（IDF）数据，2023年全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年将增至7.83亿。在美国，近3,420万成年人（占总人口的10.5%）患有糖尿病，另有8,800万成年人处于糖尿病前期。糖尿病显著增加了微血管并发症（如视网膜病变和肾病）及大血管并发症（包括冠心病、外周动脉疾病和脑血管疾病）的风险，从而导致总体死亡率和心血管死亡率上升。糖尿病引发了一种由高血糖诱导的中性粒细胞活化和胰岛素抵抗介导的白蛋白分解所驱动的慢性炎症与营养不良的恶性循环。NPAR独特地捕捉了这种双重病理：（1）中性粒细胞过度活化通过髓过氧化物酶介导的低密度脂蛋白氧化和斑块不稳定的胞外陷阱促进动脉粥样硬化；（2）低白蛋白血症反映了营养耗竭和糖基化诱导的功能障碍，损害了内皮保护和抗氧化能力。传统比率（如NLR/PLR）忽视了白蛋白作为营养标志物和糖基化靶点的双重作用，因此对糖尿病特异性通路的敏感性较低。鉴于糖尿病患病率的不断上升及其巨大的医疗负担，了解这一炎症-营养交互如何影响死亡风险至关重要。
方法
研究人群与设计
美国国家健康与营养检查调查（NHANES）是一项旨在评估美国成人和儿童健康及营养状况的关键研究计划。该计划由美国疾病控制与预防中心（CDC）实施，并获得了NCHS研究伦理审查委员会的正式批准。所有参与者均签署了知情同意书，数据集可通过NHANES官网获取。研究下载了1999年至2018年的NHANES数据，依据美国糖尿病协会（ADA）诊断标准定义糖尿病和糖尿病前期。最终纳入47,477名参与者，其中7,171名为糖尿病患者，15,175名为糖尿病前期患者。
结果
基线特征
表1展示了按NPAR四分位数分层的基线特征。平均年龄为57.59岁，男性占51.76%。随着NPAR四分位数的增加，年龄逐渐升高（Q1:55.38岁 vs. Q4:60.31岁），提示NPAR可能作为加速衰老过程的生物标志物。值得注意的是，较高的NPAR四分位数显示出明显的人口统计学变化：女性比例增加（Q1:43.89% vs. Q4:52.96%），非西班牙裔白人比例升高（28.51%-48.76%），肥胖率也显著增加（40.38%-53.75%）。实验室数据显示，最高四分位数组的血糖标志物（HbA1c:6.43% vs. 6.20%；空腹血糖:127.62 vs. 110.49 mg/dL）和炎症标志物（白细胞计数:8.30 vs. 6.66×10³/μL；中性粒细胞百分比:67.82% vs. 45.79%）显著升高。此外，全因死亡率从Q1（14.68%）增至Q4（30.47%），心血管死亡率也呈现类似趋势（4.61%-10.26%）。
讨论
据我们所知，这是首次评估中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）与糖尿病或糖尿病前期患者全因及心血管死亡之间关系的研究。主要发现如下：（1）在糖尿病或糖尿病前期个体中，NPAR与全因及心血管死亡显著且独立正相关，即使在校正潜在混杂因素后仍成立。（2）进一步分析揭示了NPAR与全因死亡之间的J型关系，当NPAR超过1.399时，死亡风险显著增加，而在该阈值以下无显著关联。（3）同样，NPAR与心血管死亡之间也呈现J型曲线，拐点为NPAR=1.399，超过该值后心血管死亡风险显著增加。（4）亚组分析证实了这些正相关关系的稳健性，支持了主分析结果。
结论
NPAR指数是一种可用于分层糖尿病或糖尿病前期患者死亡风险的临床可行生物标志物。我们确定了一个关键阈值（NPAR≥1.399），超过此值后死亡风险非线性增加，建议将NPAR筛查纳入糖尿病管理指南以识别高危亚组。对于这些患者，针对性的抗炎治疗和营养干预可能有助于减轻NPAR驱动的风险。未来试验应优先考虑NPAR指导的干预措施，特别是在NPAR>1.399的人群中，以确定风险分层是否转化为生存获益。
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