特别包装的肿瘤细胞分泌的DNA可以触发一种免疫反应，抑制肿瘤向肝脏的转移，这是由威尔康奈尔医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心和韩国延世大学的研究人员领导的一项研究发现。这一发现改善了对癌症进展和抗癌免疫的科学理解，并可能产生新的临床工具来评估和减少转移风险。该研究于12月3日发表在《自然癌症》杂志上。
研究人员在这项研究中检查了癌细胞分泌的短链DNA，这些DNA被封装在称为细胞外囊泡（EVs）的微小胶囊中。所有细胞都利用EVs分泌蛋白质、DNA和其他分子，而肿瘤细胞尤其活跃于EV分泌。这些EV包装分子的生物学功能仍在探索中，但在这种情况下，研究人员发现，在各种癌症类型中，肿瘤细胞分泌的EV-DNA作为“危险”信号，激活肝脏中的抗肿瘤反应，从而降低肝转移的风险。
“最初我们假设更多的肿瘤EV-DNA意味着更差的预后，但令我们惊讶的是，结果恰恰相反，”该研究的共同资深作者、威尔康奈尔医学院儿科和细胞发育生物学教授David Lyden博士说。
该研究的其他共同资深作者包括延世大学医学院副教授Han Sang Kim博士和威尔康奈尔医学院儿科分子生物学研究访问副教授；以及纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yael David博士和Jacqueline Bromberg博士。该研究的第一作者是Lyden实验室的研究助理Inbal Wortzel博士。
Lyden博士及其同事在先前的研究中发现，肿瘤细胞从其基因组中分泌EV-DNA片段，包括带有癌症相关突变的部分。在新研究中，他们对肿瘤EV-DNA进行了更全面的观察，并在早期实验中发现了意外的结果。
“我们原本认为这种DNA是以‘裸露’的形式存在于EV内部，但令我们惊讶的是，它主要附着在EV表面，包裹在称为组蛋白的支持蛋白周围，就像在染色体中一样，”Wortzel博士说。
在David博士实验室的帮助下，研究人员确定这些组蛋白具有一套独特的修饰，暗示EV-DNA具有特定的信号功能。团队还鉴定出几个帮助调节EV-DNA包装的基因，并发现当其中一个基因APAF1缺失时，肿瘤细胞分泌的EV-DNA量显著减少。
Lyden博士及其同事的其他近期研究表明，癌细胞可以分泌EV包装的蛋白质和脂肪酸，使肝脏更适合转移瘤的发展。因此，他们怀疑肿瘤分泌的EV-DNA也会促进转移。然而，在胰腺癌和结直肠癌的动物模型中，提高肿瘤EV-DNA水平降低了转移风险，而通过基因删除APAF1减少肿瘤EV-DNA水平则大大增加了这种风险。
“我们还发现，在结直肠癌患者中，那些在诊断时肿瘤中EV-DNA水平较低的患者，比那些EV-DNA水平较高的患者更容易在后期发展为肝转移，”Kim博士说。
研究人员发现，肿瘤EV-DNA被肝脏中的常驻免疫细胞——库普弗细胞吸收，这些细胞受到EV-DNA损伤标志物的刺激，组织起抵抗肝转移的免疫细胞簇。
“这是一种之前未被描述过的肿瘤抑制机制，我们认为那些能够关闭这种机制的癌症，通过分泌较少的EV-DNA，有更大的扩散机会，”Wortzel博士说。
研究人员现在希望开发基于EV-DNA的转移风险预测测试，以及一种疫苗样疗法，以增强肿瘤EV-DNA信号传导并抑制早期阶段癌症患者的转移。
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