摘要
背景与目的： 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患病率不断增加，但在接受潜在心脏毒性癌症治疗的患者中，HFpEF未被纳入基线风险分层，也不在癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的定义中。关于这一人群的HFpEF数据十分有限。我们描述了癌症患者中基线HFpEF的患病率，并将该亚组与无心力衰竭患者以及存在基线心力衰竭（HF）（射血分数降低或轻度降低型）的患者相比，分析了癌症治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）、CTRCD和HFpEF事件（新诊断HFpEF或已存在HFpEF的失代偿）的发生率及死亡率。其次，我们研究了癌症治疗开始后HFpEF事件和CTR-CVT的发生率，并确定了发生HFpEF事件的预测因素。
方法与结果： 本回顾性分析包括665名患者（54.1%为女性，平均年龄62.1岁），其中36名（5.4%）在癌症治疗开始前已知存在HFpEF。与无心力衰竭患者相比，基线HFpEF意味着更高的死亡率（27.8% vs. 12.8%，p = 0.011），在数值上与基线HF(m)rEF（26.8%）的死亡率相当，其中HFrEF患者的死亡发生显著更早，驱动了死亡信号。虽然未观察到CTR-CVT发生率的差异，但基线HFpEF倾向于导致更多HFpEF事件（41.6%，p < 0.001）和更少CTRCD（2.8%）。在665名患者中，有96名（14.4%）独立于基线特征发展为HFpEF事件，其中47.9%有已知心血管疾病，但仅15/96（15.6%）有HFpEF诊断。癌症治疗需调整12/96名患者（12.5%），但该亚群中未观察到死亡率差异。年龄较大、女性性别、动脉高血压和既往心律失常是多变量分析中HFpEF事件的预测因素。
结论： 基线HFpEF携带显著的发病率和死亡率风险，其中基线HFpEF确定了一个高风险表型，具有较高的粗死亡率，但独立的死亡率信号由HFrEF驱动。HFpEF事件很常见，可能对癌症治疗（因此对预后）有重要影响，尽管在当前指南中"CTRCD"的定义中未正式包括。在发生HFpEF事件的患者中，HFA-ICOS基线风险分层表格表明大多数患者为低至中度CTR-CVT风险，可能反映了对此风险的低估，并鼓励进一步优化当前的风险分层工具。
1 引言
近年来，由于临床意识提高以及改进的诊断工具和算法（如H2FPEF评分和HFA-PEFF算法）的发展，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）在普通人群中的患病率稳步增加[1-3]。此外，HFpEF中指南推荐的治疗选择（如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]）的可用性为这一诊断增加了重要的治疗意义[1, 4-6]。未经治疗的HFpEF预后不佳，与某些癌症相当[1, 7]。
相反，不断发展的癌症治疗也为癌症患者提供了更好的生存率，导致在癌症治愈后有更多生命年面临发展为心血管疾病（CVD）和心力衰竭（HF）的风险[8-12]。此外，癌症和CVD共享共同的风险因素和疾病通路[1, 8, 13, 14]。因此，接受潜在心脏毒性癌症治疗的患者被建议在癌症治疗开始前进行基线心血管（CV）评估，以进行癌症治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）的风险分层，以及治疗期间的监测和治疗完成后的长期随访，以便及时诊断新发的心脏毒性表现[12, 15]。然而，在大多数基线风险分层表格中，基线HFpEF并未单独作为CTR-CVT的特定风险因素包括在内（与射血分数降低型心力衰竭[HFrEF]和射血分数轻度降低型心力衰竭[HFmrEF]相反）[12, 15]。癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的定义主要依赖于左心室射血分数（LVEF）和全局纵向应变（GLS）的变化，心脏生物标志物也起到额外作用[12, 15]。
因此，HFpEF常常被忽视作为CTR-CVT的表现，尽管呼吸困难是癌症患者的常见症状。然而，关于癌症患者中HFpEF的数据十分有限，通常仅限于长期数据或非常特定的患者群体，HFpEF通常不作为单独的研究结果进行评估[16-18]。基线HFpEF对接受（潜在心脏毒性）癌症治疗患者的影晌研究不足，当前指南未提供关于在活跃癌症治疗期间管理HFpEF失代偿的指导。
此外，越来越多的证据支持癌症与HF之间的双向相互作用，具有共同的基础病理生理机制和疾病通路，以及共享的风险因素（肿瘤心脏病学和"反向肿瘤心脏病学"）[19]。最近的研究还证明了既往风险评分（如Framingham风险评分）的附加价值，因其与新发癌症和HF相关，扩展了其在动脉粥样硬化CVD风险分层之外的临床适用性，特别是在肿瘤心脏病学中[20]。这种癌症和HF之间因果机制和风险因素的复杂相互作用，需要对这一特定人群的风险和结局进行整合的双向评估，以改善对长期风险的理解和管理[20]。
2 材料和方法
2.1 研究目标
在本研究中，我们评估了癌症患者中HFpEF的基线患病率和治疗期间HFpEF事件的发生率。首先，我们描述了基线、已存在HFpEF的患病率。在该HFpEF亚组中，我们调查了CTR-CVT、HF事件（CTRCD或HFpEF失代偿）和死亡率（主要结局）的发生率，并将这些与无基线心力衰竭的癌症患者以及具有基线HF(m)rEF的患者进行比较（共同主要结局）。
其次，在整个人群中，我们特别研究了癌症治疗开始后HFpEF事件（新HFpEF诊断或已存在HFpEF的失代偿）的发生率（次要结局）。我们将该人群的患者特征以及CV结局与未发展CTRCD的患者以及发展"指南定义"CTRCD的患者进行了比较。最后，我们旨在确定癌症患者发展HFpEF事件的潜在预测因素，以及基线HF亚型对癌症患者死亡率的影响。
2.2 研究设计和患者选择
我们对2021年3月17日至2024年3月17日期间在布鲁塞尔大学医院（Universitair Ziekenhuis Brussel）肿瘤心脏病学门诊就诊的连续癌症患者进行了单中心、回顾性、观察性分析。这些患者由其治疗癌症的医生（肿瘤科医生或血液科医生）转诊，用于基线风险分层、治疗期间监测、长期随访或新发症状提示CVD。唯一的排除标准是初次就诊时年龄<18岁。
2.3 研究程序
考虑到本研究的回顾性、观察性质，程序未预先规定。在肿瘤心脏病学门诊，所有患者均根据当前指南接受全面的标准护理检查和随访，包括临床评估、心电图、经胸超声心动图和生物标志物检测（如适用和可用）[10, 12, 15]。进一步的诊断程序由治疗心脏病专家自行决定。HFpEF诊断由治疗心脏病专家根据2021年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭指南中规定的当前诊断标准作出：HF症状和体征，LVEF ≥ 50%，以及左心室（LV）舒张功能障碍或左心室充盈压升高的客观证据，包括升高的利钠肽[6]。计算H2FPEF评分以进一步确认HFpEF可能性，评分≥6/9表示HFpEF可能性高（>90%）[2]。
在本研究中，CTR-CVT和CTRCD按照2022年ESC肿瘤心脏病学指南定义[12]。在该文件中，"CTR-CVT"被认为是所有不同类型心脏毒性的总称，包括"CTRCD"，后者本身定义为与基线值相比，LVEF、GLS或心脏生物标志物的预定义显著恶化[12]。对于本研究，我们将"HFpEF事件"定义为新HFpEF诊断或需要住院或门诊利尿剂治疗启动或强化的心脏失代偿（左室射血分数正常）。此外，我们将"HF事件"定义为CTRCD和HFpEF事件的总称。
用于HFpEF诊断评估的超声心动图参数包括LVEF（≥50%）、左心房容积指数（>34 ml/m²）、静息E/e'比（>9）、肺动脉收缩压（>35 mmHg）和静息三尖瓣反流速度（>2.8 m/s）[6]。如可用，N末端前脑钠肽（NT pro-BNP）值被考虑在内（窦性心律中>125 ng/L，房颤中>365 ng/L）[3]。
由经验丰富的心脏病专家使用GE Vivid E9 XDClear和GE软件（GE Healthcare，Solingen，德国，Viewpoint版本6.12）进行综合超声心动图检查和解释。NT pro-BNP值的实验室分析使用Cobas 8000 e801电化学发光免疫测定法（Roche Diagnostics，使用Elecsys MODULAR ANALYTICS E170分析仪）进行。
2.4 结局
本研究的主要结局是该癌症患者群体中基线、已存在HFpEF的患病率，以及该HFpEF亚组中CTR-CVT、CTRCD、HFpEF事件和死亡率的发生率。作为共同主要终点，我们将这些事件与无基线心力衰竭的患者以及具有基线HF（射血分数[轻度]降低型）[HF(m)rEF]的癌症患者进行了比较。
次要结局是癌症治疗开始后HFpEF事件的发生率。我们描述了该人群的患者特征和心血管结局，并将其与发展CTRCD的患者以及未发展CTRCD的患者进行了比较。最后，我们旨在确定癌症患者发展HFpEF事件的潜在预测因素，并研究基线HF各亚型对死亡率结局的影响。
2.5 统计分析
分类变量表示为绝对频率和相对频率，连续变量表示为均值±标准差。使用Pearson卡方χ²检验或Fisher精确检验（如适用）比较分类变量。对于连续变量，使用独立样本Student t-检验进行比较。双尾概率值<0.05被认为具有统计学意义。通过单变量和多变量Logistic回归确定治疗期间HFpEF事件发生的预测因素。最终模型由条件前向选择方法确定。报告了比值比（OR）和置信区间（CI）。通过连续单变量和多变量Cox回归调查影响死亡率的因素，对潜在混杂因素进行调整。最终模型由条件前向选择方法确定。使用log rank检验进行生存数据分析，并在Kaplan–Meier曲线中可视化。使用IBM SPSS Statistics（SPSS v31，芝加哥，IL，美国）进行统计分析。
3 结果
3.1 患者人口统计学
我们纳入了665名连续患者，平均随访528（±333）天（中位随访485天，四分位距220-842天）。基线患者特征和详细CV及肿瘤人口统计学数据见表1。在研究队列中，女性占优势（n = 365；64.1%），纳入时年龄相对年轻（62.1岁）。大多数患者由肿瘤科医生（n = 445；66.9%）转诊，用于提示CVD的症状（n = 289；43.5%），21.7%（n = 144）因基线风险分层被转诊。
基线CV疾病存在于26.5%（n = 176）的患者中，最常见的是HF（n = 77；11.6%）、心律失常（n = 69；10.4%）和冠状动脉疾病（CAD）（n = 69；10.2%）。心血管风险因素很常见，包括动脉高血压（AHT）占51.3%（n = 341）、高胆固醇血症占66.3%（n = 421）、2型糖尿病占19.4%（n = 129）以及当前或既往烟草使用占43.7%（n = 291）。
乳腺癌是最常见的癌症类型（n = 188；28.3%），其次是恶性黑色素瘤（n = 67；10.1%）和前列腺癌（n = 57；8.6%）。癌症在44.8%（n = 298）中为转移性，大多数为首次癌症（n = 583；87.7%）。蒽环类药物最常用（n = 195；29.3%），其次是胸部放疗（n = 189；28.4%）和女性内分泌治疗（n = 127；19.1%）。免疫检查点抑制剂在18.8%（n = 125）中使用。
3.2 主要和共同主要结局：基线HFpEF与无HF及HF(m)rEF的患病率和结局
基线HF（即合并HFrEF、HFmrEF和HFpEF）是最常见的CV合并症，存在于11.6%的所有患者中（n = 77）。基线HFpEF存在于36/77名患者中（占所有基线HF的46.8%，或整个人群的5.4%），其中心肌代谢性舒张功能障碍（"常见类型"）是最常见的病因（50%的基线HFpEF病例），紧随其后的是房颤（基线HFpEF病例的33.3%）。基线HFpEF的平均H2FPEF评分为5.117。相比之下，HFmrEF存在于22/77名患者中（占所有基线HF的28.6%，整个人群的3.3%），HFrEF存在于19/77名患者中（占所有基线HF的24.7%，整个人群的2.9%）（表2）。其余588名患者无已知基线HF。
在基线HFpEF中，52.8%（n = 19）发生CTR-CVT，44.4%（n = 16）发生HF事件，2.8%（n = 1）发生CTRCD，27.8%（n = 10）死亡——该亚组中所有死亡均为癌症相关（图1）。
相比之下，在无基线HF的患者中（n = 588），59.5%（n = 350，NS）发生CTR-CVT，35.7%（n = 210，NS）发生HF事件，22.6%（n = 133，p = 0.004）发生CTRCD，12.8%死亡（n = 75，p = 0.011）。在其他具有基线HF的患者[即HF(m)rEF；n = 41]中，48.8%（n = 20，NS）发生CTR-CVT，34.1%（n = 14，NS）发生HF事件，24.4%（n = 10，p = 0.006）发生CTRCD，26.8%死亡（n = 11，NS）。在具有基线HF的11例死亡中，3例为CVD相关，8例为癌症相关：所有CVD相关死亡均发生在具有基线HFrEF的患者中，发展为恶化HF或心律失常。特别在具有基线HFpEF的患者中，观察到显著更多的HFpEF事件（41.6% vs. 13.1%在无基线HF患者中，p < 0.001）。
死亡时间分析显示，具有基线HFrEF的患者与具有基线HFpEF的患者相比，死亡发生显著更早（85.1天 vs. 396.5天，p = 0.019）（图2）。对于具有基线HFmrEF和无基线HF的患者，未观察到显著差异。
3.3 次要结局：癌症患者中的HFpEF事件
随访期间，整个人群中40%的HF事件（n = 240）发展为HF事件。在这些240例HF事件中，96例为HFpEF事件，代表整个人群的14.4%和所有HF事件的40%（表3）。在这些HFpEF事件中，68/96（70.8%）为心肌代谢性舒张功能障碍HFpEF类型，19/96（19.8%）为房颤型HFpEF。平均H2FPEF评分为5.128。在所有96例HFpEF事件中，9例（9.4%）发生于住院环境中，87例（90.6%）发生于门诊环境中。在其余144例HF事件（即CTRCD）中，32例为严重CTRCD（HFrEF）（整个人群的4.8%，所有HF事件的13.4%），56例为中度CTRCD（HFmrEF）（整个人群的8.4%，所有HF事件的23.3%），56例为孤立GLS恶化（整个人群的8.4%，所有HF事件的23.3%）。
3.3.1 癌症患者中HFpEF的特点
癌症患者中基线、已存在HFpEF
当将具有基线HFpEF的癌症患者（n = 36）与无基线HFpEF的患者（n = 588）相比（表2）时，男性占优势（61.1% vs. 42.9%，p = 0.032）且>65岁（86.1% vs. 44.7%，p < 0.001）。在具有基线HFpEF的患者中，存在基线CAD的比例为27.8%（n = 10；vs. 6.3%，p < 0.001），基线心律失常为44.4%（n = 16；vs. 6.0%，p < 0.001）。所有CV风险因素（AHT、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟）的负担在基线HFpEF中显著更高，平均BMI也更高（30.4 vs. 26.2 kg/m²，p < 0.001）。乳腺癌是最常见的癌症诊断（22.2%；n = 8），其次是前列腺癌（16.7%；n = 6）。大多数癌症为首次恶性肿瘤（83.3%，n = 30），少数有转移性疾病（41.7%，n = 15）。
与具有基线HF(m)rEF的患者（n = 41）相比，具有基线HFpEF的患者接受癌症治疗前基线评估的比例较低（25.0% vs. 26.8%，p = 0.033）。具有基线HFpEF的患者与具有基线HF(m)rEF的患者在基线CV风险因素和其他CV合并症方面无显著差异，仅在基线CAD发生率方面显著较低（27.8% vs. 51.2%，p = 0.036）。在基线HF(m)rEF中，我们观察到以下指南指导的药物治疗处方率：β受体阻滞剂（BB）78.0%，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）抑制剂82.9%，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）70.7%，SGLT2抑制剂58.5%。利尿剂处方率为46.3%。与基线HF(m)rEF相比，我们在基线HFpEF患者中观察到RAS抑制（55.6% vs. 82.9%，p = 0.009）和SGLT2抑制（22.2% vs. 58.5%，p = 0.001）的处方率显著较低。利钠肽水平在两组中均较高，基线HFpEF中的平均值甚至更高，但这些差异无统计学意义。
基线HFA-ICOS风险分层在17/36名具有基线HFpEF的患者中可用（47.2%）：0名患者被分类为"低风险"，2/17（11.8%）为"中风险"，10/17（58.8%）为"高风险"，5/17（29.4%）为"非常高风险"，中位数在"高CTR-CVT风险"范围内——主要由合并症、CV风险因素和年龄驱动。对于其余19名患者，治疗方案是目前尚无风险分层表格的方案。
发生HFpEF事件的癌症患者
与未发展CTRCD的癌症患者相比，癌症治疗开始后发展HFpEF事件的患者（n = 96）（表3）主要为女性（60.4%，n = 58），年龄显著更大：80.2% > 65岁，24.0% > 80岁（vs. 51.1%和9.6%，p < 0.001）。纳入时的平均年龄为72.3 ± 10.5岁（vs. 61.0 ± 15.5岁，p < 0.001）。大多数患者因新发症状被转诊（61.5% vs. 40.9%，p < 0.001），仅少数最初因基线风险分层被转诊（10.4% vs. 24.5%，p < 0.001）。
发展HFpEF事件的患者具有显著更多的基线CVD（47.9% vs. 24.2%，p < 0.001），最常见的是基线心律失常（25.0% vs. 8.5%，p < 0.001）、基线HFpEF（15.6% vs. 4.7%，p < 0.001）和基线CAD（10.4% vs. 10.8%，NS）。CV风险因素负担在发展新HFpEF事件的患者中显著更高，具有更多AHT（76.0% vs. 47.8%，p < 0.001）、高胆固醇血症（77.1% vs. 60.9%，p = 0.01）和更高BMI（平均BMI 28.5 ± 6.1 vs. 26.2 ± 4.9 kg/m²，p < 0.001）。
大多数HFpEF事件发生在乳腺癌（33.3%，n = 32）、前列腺癌（13.5%，n = 13）和多发性骨髓瘤（11.5%，n = 11）中。49.0%（n = 47）存在转移性疾病，大多数癌症为首次恶性肿瘤（84.4%，n = 81）。特别是对于发展HFpEF事件的多发性骨髓瘤患者（n = 11），考虑了AL淀粉样变心肌病：对所有11名患者（100%）进行了血清游离轻链检测，8/11（72.7%）进行了心脏磁共振成像，4/11（36.4%）进行了骨扫描。
发展HFpEF事件的患者接受免疫调节多发性骨髓瘤治疗（11.5% vs. 2.4%，p < 0.001）和蛋白酶体抑制剂治疗（8.3% vs. 2.4%，p = 0.007）的比例显著更高。对于蒽环类药物、抗HER2治疗、胸部放疗和内分泌治疗（男性和女性），未观察到显著差异。
与发展CTRCD的患者（n = 144）相比，发展HFpEF事件的患者在癌症治疗开始前接受基线评估的比例显著较低（10.4% vs. 20.8%，p = 0.034），更频繁地因新发症状被转诊（61.5% vs. 38.9%，p < 0.001）。发展HFpEF事件的患者年龄显著更大，80.2%年龄≥65岁，24.0%年龄>80岁（vs. 39.6%和4.2%，p < 0.001）。发展HFpEF事件的患者具有更多基线CVD（47.9% vs. 18.8%，p < 0.001），特别是基线HFpEF（15.6% vs. 0.7%，p < 0.001）和基线心律失常（25.0% vs. 6.3%，p < 0.001）。此外，发展HFpEF事件的患者具有显著更多的CV风险因素（AHT、高胆固醇血症和糖尿病）。在非霍奇金淋巴瘤（13.2% vs. 5.2%，p = 0.043）和急性白血病（11.8% vs. 2.1%，p = 0.006）患者中，CTRCD比HFpEF事件更常见，而在多发性骨髓瘤中，HFpEF事件更常见（11.5% vs. 2.8%，p = 0.006）。发展HFpEF事件的患者接受免疫调节治疗的比例显著更高（11.5% vs. 2.8%，p = 0.006）、蛋白酶体抑制剂治疗（8.3% vs. 2.1%，p = 0.023）和男性内分泌治疗（13.5% vs. 2.8%，p = 0.001）。相反，在接受蒽环类治疗（50.0% vs. 18.8%，p < 0.001）、抗HER2治疗（25.0% vs. 10.4%，p = 0.005）、RAF/MEK抑制剂治疗（8.3% vs. 2.1%，p = 0.043）、造血干细胞移植（15.3% vs. 5.2%，p = 0.016）和胸部或纵隔放疗（42.4% vs. 25.0%，p = 0.006）的患者中，CTRCD显著更常见。在发展CTRCD的患者中，我们观察到以下心血管药物在纳入时的处方率：BB 35.4%，RAS抑制剂39.6%，MRA 20.1%，SGLT2抑制剂11.1%。利尿剂处方率为13.9%。与发展中CTRCD的患者相比，我们在发展HFpEF事件的患者中观察到MRA（31.3% vs. 20.1%，p = 0.025）和利尿剂（30.2% vs. 13.9%，p = 0.002）的基线使用率显著更高。利钠肽水平在两组中均较高，但发展CTRCD和HFpEF事件的患者之间无显著差异。基线HFA-ICOS风险分层在65/96名发展HFpEF事件的患者中可用（67.7%），中位数在"中度CTR-CVT风险"范围内。在21/65名患者（32.3%）中，CTR-CVT风险被分类为"低风险"，在24/65名（36.9%）中为"中风险"，在19/65名（29.2%）中为"高风险"，在1名（1.5%）中为"非常高风险"。对于其余31名患者，治疗方案是目前尚无风险分层表格的方案。
在结局方面（图3），与无CTRCD的患者相比，发生新HFpEF事件的患者还发生了更多新CAD（17.8% vs. 8.7%，p = 0.02）和更多新心律失常（19.8% vs. 8.0%， p = 0.02），与发生CTRCD的患者相比无显著差异。心脏保护性治疗在7.3%的患者中启动（vs. 无CTRCD患者中的1.2%，p < 0.001），癌症治疗需更频繁地中断（暂时或永久）（12.5% vs. 2.1%，p < 0.001）（补充表A）。在发展CTRCD的患者中，心脏保护性治疗（即这些情况下的HF治疗）的启动比发展HFpEF的患者更常见（24.3% vs. 7.3%，p < 0.001），但癌症治疗中断的数量无显著差异（15.3% vs. 12.5%，p = 0.545）。
我们观察到发展HFpEF事件的患者中无显著死亡率差异（10.4% vs. 无CTRCD患者中的14.4%和CTRCD患者中的17.4%）。发展HFpEF事件患者的所有死亡均为癌症相关，在CTRCD患者的25例死亡中，19例为癌症相关，6例为CVD相关。
3.3.2 与HFpEF事件相关的风险预测因素
在发展HFpEF事件的96名患者中，使用连续单变量（表4）和多变量Logistic回归分析（表5）研究了与这些HFpEF事件发展相关的潜在预测因素。癌症患者发展HFpEF事件的独立预测因素为女性性别[女性性别的比值比（OR）为0.595]、症状转诊（OR 3.417）、年龄>65岁（OR 3.406）、AHT（OR 2.324）、基线心律失常（OR 2.77）和免疫调节多发性骨髓瘤治疗（OR 5.49）。女性性别效应独立于年龄仍显著，但在单独的标志物分析中失去显著性（标志物时间截止点为365天）。最终模型的Nagelkerke R²为0.252，ROC曲线分析中曲线下面积的C统计量为0.790，逐步前向条件模型最后一步的Hosmer-Lemeshow拟合优度p值为0.115。
3.3.3 基线HF亚型与死亡风险
在96例注册死亡中，75例（78.1%）发生在无基线HF的患者中，8例（8.3%）发生在基线HFrEF中，3例（3.1%）发生在基线HFmrEF中，10例（10.4%）发生在基线HFpEF中。使用连续单变量和多变量Cox回归分析（表6），仅基线HFrEF似乎是死亡的显著预测因子（HR 3.889，95% CI 1.799-8.406），即使在调整了患者年龄、癌症类型和转移性疾病状态等潜在混杂因素后也是如此。
生存数据和使用log rank检验对不同基线HF亚组的死亡时间分析显示，各亚组之间存在显著差异（χ²统计量39.980；df = 3，p < 0.001），主要由基线HFrEF驱动。对于基线HFpEF，中位生存时间为1,010天（95% CI 565.5-1,454.5天），而对于基线HFrEF，中位生存时间为197天（95% CI 94.1-299.9天）（图2）。连续分析基线HF亚型与无基线HF的比较。对于基线HFrEF与无基线HF，死亡时间分析显示最显著的差异（χ²统计量37,212；df = 1，p < 0.001）。对于基线HFpEF与无基线HF，死亡时间分析也确认了显著差异（χ²统计量4.997；df = 1，p < 0.026）。在该亚组中事件数量较少，可能未观察到基线HFmrEF的显著差异。
4 讨论
本研究基于肿瘤心脏病学服务的真实数据，提供了关于HFpEF在癌症患者中临床影响的新见解，既涉及基线HFpEF，也涉及癌症治疗开始后新发生的HFpEF事件。这些数据可能有助于优化心脏毒性风险分层，以及正确诊断CTR-CVT，甚至可能影响癌症预后。考虑到癌症和CVD之间的双向关系，本研究独特地不仅评估了癌症和癌症治疗对CV结局（CTR-CVT）的影响，还评估了基线CVD对癌症相关结局和死亡率的影响[20]。
首先，我们的研究结果证实，与无基线HF的癌症患者相比，具有基线HFpEF的患者死亡率负担显著更高。这突显了在癌症治疗开始前进行全面基线CV评估的重要性，这需要关注的不仅是LVEF（在两组中均正常）。此外，我们观察到具有基线HFpEF的患者与具有基线HF(m)rEF的患者死亡率在数值上相当，尽管基线HFpEF中LVEF正常。然而，在死亡时间分析中，生存差异主要由基线HFrEF驱动，基线HFpEF的影响较小。
其次，基线HFpEF意味着高CTR-CVT负担和高HF事件率（CTRCD和HFpEF事件）。具有基线HFpEF的患者也显示出与具有基线HF(m)rEF的患者相似的CV合并症和风险因素谱。
第三，HFpEF事件似乎占癌症治疗期间发生的所有HF事件的40%，尽管它们不符合当前指南中CTRCD的诊断标准[12]。然而，这些事件可能对癌症治疗（和预后）有重要影响：在12.5%的发展HFpEF事件的患者中，癌症治疗被中断——无论是暂时还是永久。
4.1 癌症患者中HFpEF的基线患病率
在普通人群中，HF患病率估计为成年人的1%-2%，并随年龄增长而增加：在门诊HF患者中，ESC长期注册报告显示HFrEF占60%，HFmrEF占24%，HFpEF占16%[6, 18]。然而，最近的研究表明普通HF人群中HFpEF比例不断增加[1, 21]。
尽管CTR-CVT、CTRCD和专门肿瘤心脏病学服务的不断发展受到越来越多的关注，但关于癌症患者中基线HF的数据有限，特别是HFpEF[17, 19-23]。我们的数据显示11.6%的研究人群中存在基线HF（46.8%为HFpEF，28.6%为HFmrEF，24.7%为HFrEF），5.4%的研究人群中存在基线HFpEF。与无基线HF的癌症患者相比，具有基线HFpEF的患者更多为男性，年龄更大，肥胖，具有更高的基线CVD和CV风险因素负担[与具有基线HF(m)rEF的患者相当]，心肌代谢性舒张功能障碍是最常见的HFpEF表型。这些发现与普通（非癌症）HFpEF人群的临床特征一致，除了男性性别占优势。与普通人群一样，在具有基线HFpEF的患者中，乳腺癌和前列腺癌是最常见的癌症类型。
先前对老年霍奇金淋巴瘤患者和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的研究显示基线HF患病率为13.4%和13.9%[24, 25]。在肺癌患者中，基线HF见于17.5%[26]。对于乳腺癌患者，基线HF患病率仅见于1.5%-4.9%，在住院癌症患者队列中，合并HF诊断注册率为7.2%[27-29]。然而，这些研究均未区分HF亚型（HFrEF、HFmrEF或HFpEF），几乎所有研究都依赖于基于人口的临床注册表或行政数据库进行HF诊断[24-29]。只有一项关于免疫检查点抑制剂治疗的研究包括82名具有基线HF的患者：其中22%（n = 18）为HFrEF，8%（n = 7）为HFmrEF，67%（n = 55）为HFpEF[30]。
我们的数据显示基线HF患病率高于乳腺癌研究，但低于淋巴瘤和肺癌研究，这可能是由于研究人群的异质性：平均而言，乳腺癌队列为较年轻人群，而两项淋巴瘤研究均预先指定分析老年患者，肺癌症列中观察到可比的年龄分布[24-28]。作为许多肿瘤心脏病学研究中常见的异质性，这限制了在更广泛的癌症人群中的一般化[31, 32]。
我们的发现代表了对各种癌症类型的广泛、真实世界门诊数据，据我们所知，这是唯一一项HF诊断基于实际临床和超声心动图数据（根据当前ESC HF指南）的研究，而非基于数据库条目，也是极少数区分不同HF亚型和HFpEF表型的研究之一[6]。此外，我们的数据提供了关于基线HF治疗处方率在癌症患者中的独特见解，显示基线HF(m)rEF中指南指导药物治疗的处方率接近80%，SGLT2i除外。这些处方率与来自瑞典HF注册表和国家癌症注册表的HF治疗在癌症患者中的先前处方数据一致，在该数据中，具有HFrEF和先前癌症的患者似乎较少接受MRA和HF指南指导药物治疗，与无癌症的HF患者相比[33]。然而，值得注意的是，我们研究的患者群体包括更多接受活跃癌症治疗和更近癌症诊断的患者，而瑞典HF注册表和国家癌症注册表中研究的人群平均距上次癌症有9.6年——在比较这些数据时，可能需要考虑相对生存偏倚[33]。基线HFpEF中SGLT2抑制剂使用率较低不仅反映了这些患者的相对治疗不足，主要还反映了在研究纳入期间，SGLT2抑制剂在HFpEF适应症中缺乏比利时政府资助报销。
最后，在研究人群中，基线HFpEF的患病率似乎较低，可能反映了诊断不足。这一假设可能通过以下观察进一步支持：近一半在癌症治疗期间发展HFpEF事件的患者具有基线CVD（因此可能假设在癌症治疗前已接受过CV评估），以及发展HFpEF事件的患者中MRA和利尿剂的基线处方率显著更高的观察。
4.2 癌症患者中基线HFpEF的预后价值
据我们所知，目前没有其他研究专门调查具有基线HFpEF的癌症患者的CTR-CVT、CTRCD和死亡率。然而，在普通HF人群中，已证明HFpEF患者具有更高的非心脏合并症负担，导致更差的功能状态和临床结局[34, 35]。我们的发现表明，在具有基线HFpEF的癌症患者中，CTR-CVT和HF事件发生率高（分别为52.8%和44.4%），尽管与无基线HF的患者相比无显著差异。然而，基线HFpEF倾向于导致显著更高的HFpEF失代偿发生率和更少的"典型"CTRCD。这一点通过以下发现进一步支持：在具有基线HFpEF的患者中，当HFA-ICOS风险分层可用时（47.2%的患者），基线风险评估确实表明大多数患者具有高至非常高的CTR-CVT风险，主要由年龄、CV风险因素和合并症驱动。
我们还观察到，与无基线HF的癌症患者相比，具有基线HFpEF的癌症患者死亡率显著更高[27.8% vs. 12.8%，p = 0.02，风险比（HR）2.17]，所有死亡均为癌症相关。此外，该死亡率与具有基线HF(m)rEF的患者（26.8%）相当。死亡率的这种差异，以及显著更高的HFpEF失代偿率和与基线HF(m)rEF相当的死亡率，将具有基线HFpEF的患者确定为尽管LVEF数值正常，但特别高风险的队列。然而，死亡时间分析显示，尽管基线HFpEF和基线HF(m)rEF之间的粗死亡率相当，但在基线HFrEF的特定亚组中死亡发生显著更早（死亡平均时间85.1天 vs. 396.5天，HFrEF中位生存时间为197天）。Log rank分析显示，具有基线HF与无基线HF的患者之间存在显著生存差异，主要由基线HFrEF的死亡率驱动，基线HFpEF的死亡率影响较小（图2）。
Cox回归分析证实基线HFrEF作为死亡风险预测因子的重要性，即使在调整了患者年龄、癌症类型和转移性疾病状态后也是如此。特别是对于死亡率，基线HFpEF在Cox回归分析中不能作为独立风险预测因子保留。
先前的研究确实报告了与无HF的癌症患者相比，具有HF的癌症患者癌症相关结局更差。目前的数据显示，在老年霍奇金淋巴瘤（HR 2.57和1.25）和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（HR 1.24用于淋巴瘤死亡率）中，具有基线HF的CV和淋巴瘤死亡率增加，以及在具有基线HF的肺癌患者中死亡率增加（HR 1.85）[24-26]。在乳腺癌患者（HR 2.28）和住院癌症患者（HF患者中12.2%的院内死亡率）中观察到可比的癌症死亡率增加[27, 28]。然而，这些研究均未区分HFrEF、HFmrEF和HFpEF。
我们的发现确实证实基线HFpEF在癌症患者中预后更差，并表明在选定癌症类型中的发现可能扩展到更广泛的癌症患者群体。由于缺乏专门关注HFpEF患者的研究，目前无法对CTR-CVT和CTRCD进行更具体的比较，这突显了在此人群中进行进一步研究的必要性。
4.3 癌症治疗开始后HFpEF的发生率和预后
在整个人群中，我们的发现显示CTR-CVT（58.5%，n = 389）和HF事件（36.1%，n = 240）发生率高，尽管研究患者相对年轻。在所有HF事件中，40%为HFpEF事件：这些代表整个人群的14.4%（与8.4%和4.8%发展为HFmrEF和HFrEF相比）。然而，我们确实观察到，在发展HFpEF事件的患者中，HFA-ICOS基线风险分层已将大多数患者识别为低或中度CTR-CVT风险。这些观察可能表明使用HFA-ICOS风险分层表格对HFpEF事件风险的相对低估，并且这些风险分层工具的进一步优化可能很有价值。
在结局和预后方面，我们在治疗期间发展HFpEF事件的患者中未观察到显著死亡率差异，但我们确实观察到这些患者中癌症治疗中断显著更频繁（12.5% vs. 2.1%，p < 0.001），这可能在长期影响癌症预后。需要更长的随访来评估这一假设。此外，在该人群中，我们还观察到显著更多的CAD和心律失常事件，这可能进一步影响CV预后，但也可能影响未来的癌症治疗选择。
历史上，文献主要关注通过LVEF和/或GLS值恶化来诊断左心室收缩功能障碍（LVSD）用于CTRCD的诊断[10, 12]。尽管最近已发布关于癌症患者中右心室功能障碍的立场声明，但关注癌症治疗患者中HFpEF的研究很少，当前ESC指南未明确将HFpEF列入CTRCD的诊断标准[12, 17, 36]。
目前可用的证据主要限于乳腺癌患者，限制了在更广泛癌症人群中的推广[37-42]。与非癌症对照相比，乳腺癌幸存者似乎在长期随访中具有显著更高的新发HFpEF风险（HR 1.22）：这一风险在接受化疗的患者（HR 1.67）和接受胸部放疗的患者（HR 1.40）中得到确认，但在接受内分泌治疗的患者中未观察到[37]。然而，10年累积发生率非常低（HF总体1.2%，HFrEF 0.4%，HFpEF 0.8%）[37]。这种增加的风险也转化为乳腺癌幸存者中更多的HF住院（7.2年随访中6.68%为HFpEF vs. 3.96%为HFrEF住院）[38]。在放疗后发展HF的老年女性中，HFpEF是主要的HF亚型（64%的HF病例，vs. HFrEF中的10%），HF发生率为6.2%[39]。在年轻乳腺癌患者的真实世界队列研究中，显示了高长期CTR-CVT发生率（19.3年随访中71.8%）以及高达47%的HF发生率，未区分HF亚型[40]。乳腺癌患者的超声心动图研究表明，癌症治疗可能诱发舒张功能障碍，但作者认为这一发现是指南定义CTRCD的潜在前兆，而非实际HFpEF[41, 42]。
我们的发现表明，在真实世界、异质性癌症人群中，CTR-CVT、CTRCD和HFpEF事件发生率高，并且在目前可用数据中可能存在CTRCD低估，这些数据主要限于乳腺癌患者（这些患者可能有其特定的心脏毒性表型）。此外，我们的发现强调了将HFpEF视为真正的毒性事件（发生频率是HFrEF的3倍，几乎是HFmrEF的2倍）的重要性，以及在识别癌症治疗期间可能发展HFpEF的患者时承认基线CVD的重要性。
关于癌症治疗期间新发HFpEF的预后影响的数据甚至更有限：只有一项研究在乳腺癌幸存者中报告了更高的死亡风险（7.2年随访中HFpEF住院为5.65 vs. HFrEF住院为3.77）[38]。我们的数据未显示发展HFpEF的癌症患者与无CTRCD的癌症患者之间的显著死亡率差异，考虑到随访时间较短。然而，在癌症治疗期间发展HFpEF的患者中，我们确实看到心脏保护性治疗启动显著更多，特别是癌症治疗中断显著更频繁（暂时或永久）。我们研究人群的随访时间不允许评估这些癌症治疗改变对癌症治疗完成和癌症结局（如无进展生存期）的影响：需要在此主题上进行进一步研究。在此背景下，"允许性心脏毒性"的概念框架非常重要，接受并在确保最佳癌症治疗的同时平衡某种程度增加的HF风险[43, 44]。然而，目前关于允许性心脏毒性的数据仅限于乳腺癌患者的抗HER2治疗，排除中度和重度LV功能障碍，因此限制了在更广泛癌症人群中的推广[43, 44]。
此外，随着SGLT2i作为HFpEF的指南推荐治疗的可用性，以及普通人群中HFpEF的不良预后，癌症结局和心血管结局之间的竞争风险分析可能很有见地，以及HFpEF治疗在癌症患者中的附加价值。
关于心血管结局，发展HFpEF的患者似乎也发展更多CAD和心律失常事件：尽管我们人群中无死亡为心血管死亡，但这些事件确实突显了这些患者的特别高CVD风险以及优化预防措施的重要性。
4.4 癌症治疗开始后发展HFpEF的患者特点
在我们的研究中，癌症治疗开始后发展HFpEF的患者比无CTRCD的患者更常为女性，年龄更大。此外，这些患者的BMI显著更高，CV风险因素更多（AHT、高胆固醇血症和糖尿病），这与普通HFpEF人群中的发现一致[1]。在发展HFpEF事件的所有患者中，47.9%具有基线CVD，但仅15.6%有基线HFpEF诊断。然而，与无CTRCD的患者相比，该人群中基线HFpEF显著更常见，基线CAD和基线心律失常也是如此。这反映在心肌代谢性舒张功能障碍和房颤相关HFpEF是这些患者中最常见的HFpEF表型。值得注意的是，发展HFpEF的患者因新发症状被转诊的比例最高，而这些高风险患者中仅有少数在癌症治疗前因基线风险分层被转诊（尽管基线CVD患病率高）。这可以解释这些患者纳入时CV治疗（BB、RAS抑制、MRA、SGLT2i和利尿剂使用）的较低处方率。
我们观察到乳腺癌和前列腺癌患者中HFpEF事件最多，主要由于这些癌症的高患病率。然而，我们确实观察到发展HFpEF的多发性骨髓瘤患者显著更多（11.5% vs. 1.9%）——可能识别出一个潜在AL淀粉样变心肌病风险的亚群。这突显了将针对该特定疾病的筛查检查整合到多发性骨髓瘤患者中的重要性，包括临床心脏和心外红旗征、多模态成像（心脏磁共振成像和骨扫描）以及生物标志物检测（游离轻链检测）。类似地，接受免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂治疗的患者发展HFpEF的比例显著更高，但造血干细胞移植未观察到这一差异。
我们确定了癌症治疗期间发展HFpEF的独立风险预测因素，显示女性性别、症状转诊、年龄>65岁、基线AHT、基线心律失常和免疫调节剂治疗是癌症治疗期间发展HFpEF的独立预测因素。女性性别效应独立于年龄仍显著。尽管观察到前列腺癌和接受男性内分泌治疗的患者中HFpEF事件显著更多，但这些因素并未表现为HFpEF事件的显著独立预测因素。然而，需要注意的是，本研究中纳入的前列腺癌患者数量与前列腺癌作为男性最常见癌症的普遍患病率相比相对较少。这可能反映了转诊到肿瘤心脏病学单位的患者选择性和/或转诊偏倚，其中由治疗肿瘤科医生转诊到肿瘤心脏病学的患者已经是一个CV风险较高的选定患者群体。此外，这可能支持前列腺癌患者是肿瘤心脏病学评估和癌症治疗期间监测的患者群体，目前进行的系统性较差（与乳腺癌患者和接受蒽环类化疗的患者相比）。最后，随着雄激素受体靶向剂使用增加，该人群中未来研究可能需要更详细地评估"标准"雄激素剥夺治疗（即促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂）和雄激素受体靶向治疗在HFpEF事件方面的比较。
4.5 前景
4.5.1 HFpEF诊断和基线心脏毒性风险预测
我们的研究显示了基线HFpEF患者数量与癌症治疗开始后发展HFpEF事件的患者数量之间的显著差异。当前基线风险分层表格未明确将HFpEF列为CTR-CVT发展的单独风险因素。虽然我们的发现未显示与无基线HF的患者相比CTR-CVT和HF事件存在显著差异，但我们确实观察到更高的死亡率，与具有基线HF(m)rEF的患者相当。这突显了在癌症治疗开始前进行全面基线评估的重要性，不仅要关注超声心动图中的正常LVEF，还要考虑将HFpEF作为基线风险评估中CTR-CVT的风险因素。然而，值得提及的是，特别是基线HFrEF具有最差的预后，死亡发生显著更早。
在癌症治疗开始后发展HFpEF事件的患者中，死亡率负担不太明显，但癌症治疗显著更频繁地中断。尽管这在随访期间似乎未影响死亡率，但长期癌症预后可能受到影响。因此，需要进一步调查和更长的随访，HFpEF事件应受到特别关注并被认可为心脏毒性事件。发现大多数发展HFpEF事件的患者最初被HFA-ICOS CTR-CVT风险分层表格归类为"低风险"或"中风险"，这可能表明使用此工具对HFpEF事件风险的相对低估。
发展HFpEF的患者中基线CVD患病率高但CV治疗处方率较低，可能表明这些高风险患者群体中HFpEF的相对诊断不足或至少晚期诊断，以及相对治疗不足，从而突显了改善该高风险患者群体结局的诊断和治疗机会。此外，鉴于HF药理治疗与癌症疾病通路在临床前研究中的潜在相互作用，该特定主题的同步肿瘤学和CV临床研究可能很有价值[45]。然而，当前研究在此领域面临特定障碍：CV研究中通常对癌症结局评估不足，我们在癌症试验中也观察到CV结局报告不良的情况[45-47]。
4.5.2 预测癌症治疗开始后HFpEF的发展
癌症治疗开始后发展HFpEF的患者在癌症治疗前显著较少接受基线评估，而更常因新发症状被转诊。这表明可能错过了HFpEF的早期诊断和治疗机会。
我们确定了女性性别、年龄>65岁、基线高血压和基线心律失常作为癌症治疗期间发展HFpEF的独立风险预测因素。在这些患者中，H2FPEF评分、HFA-PEFF算法和心脏生物标志物等诊断工具可能有助于更早确认诊断。HFpEF中的新疗法，如SGLT2抑制剂，已在普通HFpEF人群中证明其价值，其作为癌症患者接受潜在心脏毒性治疗的心脏保护剂的潜在益处目前正在调查中。此外，考虑到前列腺癌患者和接受男性内分泌治疗的患者中HFpEF事件更多，但在Logistic回归分析中无显著预测信号，这可能成为进一步调查的有价值主题。
4.6 优势和局限性
这是一项单中心、回顾性、观察性研究，因此存在一些固有限制。由于我们纳入了转诊到肿瘤心脏病学诊所的连续患者，这是一个关于癌症类型和治疗类型的异质性人群。因此，需要前瞻性验证这些发现，最终可能关注特定癌症类型或治疗类型。其次，可能存在选择偏倚：所有纳入患者均由其肿瘤科医生转诊进行专门CV评估。由治疗肿瘤科医生或血液科医生假设低心脏毒性风险的患者，除非出现提示（新）CVD的新体征和症状，否则可能未被系统转诊。最后，作为回顾性观察性研究，某些数据缺失：NT pro-BNP测量在所有患者中不可用，特别是HFA-ICOS风险分层仅对接受具有可用表格的癌症治疗的患者可行。
然而，这种异质性也代表了本研究的重要优势：这个广泛、真实世界的患者群体包括相当数量的具有基线心脏病的患者，而这些患者通常被排除在其他试验之外。此外，这种异质性可能为肿瘤科和血液科诊所日常遇到的实际"真实世界"癌症人群提供更现实的见解。本研究提供了对CTR-CVT、CTRCD、HFpEF事件和死亡风险的独特见解，在默认高风险患者队列中，随机试验数据很少。
5 结论
总之，基线HFpEF携带高CTR-CVT风险，并意味着重要的发病率（HF事件，包括CTRCD和HFpEF事件）和死亡率负担，特别是与无基线HF的患者相比。然而，HFpEF在整体癌症人群中似乎仍未被充分诊断。通过证明其与基线HF(m)rEF相当的死亡率，我们强调了在癌症治疗开始前基线评估中考虑基线HFpEF的重要性。基线HFpEF确定了一个高风险表型，具有较高的粗死亡率，但独立的死亡率信号由HFrEF驱动。
HFpEF事件在癌症治疗开始后似乎比HF(m)rEF事件更常见，这些事件最常见于老年女性、乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤患者。在12.5%的发展HFpEF事件的患者中，癌症治疗暂时或永久中断，这可能显著影响癌症预后。这种对癌症治疗管理的影响突显了将HFpEF事件特别视为CTR-CVT的重要性。癌症治疗开始后HFpEF事件的风险预测因素是女性性别、症状转诊、年龄>65岁、AHT、基线心律失常和免疫调节骨髓瘤治疗。需要进一步调查以评估特定管理策略是否可能改善这些患者的预后。
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