MR-ProADM预测ATTR心脏淀粉样变患者的死亡和心力衰竭事件
摘要
背景：
随着转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）在更早期阶段的诊断增加以及新疗法的出现，对风险分层和预后工具的需求日益增长。我们评估了多种循环生物标志物在预测ATTR-CM结局中的预后价值。
方法：
我们在西班牙337例ATTR-CM患者中评估了12种不同的循环生物标志物（N末端前B型钠尿肽[NT-proBNP]、高敏肌钙蛋白I[hsTnI]、中区前肾上腺髓质素[MR-proADM]、糖类抗原125[CA125]、可溶性致瘤性抑制因子2[sST2]、分化簇抗原146[CD146]、生长分化因子-15[GDF-15]、α-Klotho、成纤维细胞生长因子23[FGF-23]、半乳糖凝集素-3、胰岛素样生长因子结合蛋白7[IGFBP-7]和估算肾小球滤过率[eGFR]）。采用Cox模型确定其预测能力。结果在两个独立的外部验证队列中得到了验证，分别来自美国的210例患者和ATTR-ACT试验的416例患者。
结果：
在中位随访19.7个月（四分位距，6.5–42.3）期间，67例患者（19.9%）死亡/接受了心脏移植，81例患者（24%）发生了心力衰竭事件。MR-proADM是预后表现最强的生物标志物，对全因死亡的C指数为0.788（95% CI，0.723–0.851），对死亡和心力衰竭事件复合终点的C指数为0.721（95% CI，0.669–0.772）。MR-proADM与ATTR-CM严重程度的多个参数相关，并与死亡、心力衰竭事件和复合终点独立相关。MR-proADM ≥1.1 nmol/L被确定为最佳预后阈值，当添加到国家淀粉样变中心（曲线下面积[AUC]，0.682 vs 0.737；P<0.001）、Mayo（AUC，0.659 vs 0.749；P<0.001）和Columbia分期系统（AUC，0.699 vs 0.768；P<0.001）时，改善了死亡预测。在两个验证队列中，MR-proADM ≥1.1 nmol/L的患者结局更差（P<0.001）。在接受tafamidis治疗的患者中也证实了这一关联。
结论：
在ATTR-CM患者中，MR-proADM水平与疾病严重程度和更差的预后相关。MR-proADM改善了全因死亡的预测，并能够捕捉心力衰竭事件。
临床视角
什么是新的？
• 循环中区前肾上腺髓质素（MR-proADM）与转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）患者的心力衰竭标志物和疾病严重程度相关。
• MR-proADM可预测ATTR-CM患者的死亡和心力衰竭事件，即使在调整了已确定的预后因素如N末端前B型钠尿肽（NT-proBNP）、估算肾小球滤过率（eGFR）、利尿剂剂量和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级后仍然如此。
• MR-proADM ≥1.1 nmol/L可识别高风险事件患者，并在添加到Mayo、国家淀粉样变中心（NAC）和Columbia分期系统时改善死亡预测。
临床意义是什么？
• 将MR-proADM纳入常规临床检测和已建立的分期系统，可以改善风险分层，并指导临床医生为ATTR-CM患者选择最合适的治疗策略。
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是一种进行性疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）单体沉积形成淀粉样纤维所致。这一过程导致限制性心肌病的发展，通常与不良长期预后相关。该疾病可源于TTR基因的失稳变异（ATTRv），也可发生于野生型TTR个体，这一过程与衰老相关（ATTRwt）。
过去十年中，对该疾病的认识取得了重大进展。虽然其真实患病率仍未知，但曾经被认为是一种罕见疾病，主要影响老年男性且通常在晚期诊断，如今由于无创诊断的进步和疾病修饰治疗的可及性，越来越多地在早期阶段被识别。此外，ATTR-CM现在经常在几种常见临床场景中被识别，例如射血分数保留的心力衰竭、严重主动脉瓣狭窄和肥厚型心肌病。
随着越来越多的ATTR-CM患者在疾病早期阶段被诊断并能够获得新的特定治疗，对准确进行风险分层和预后评估的特定工具的需求日益增加。
经典的生物标志物如N末端前B型钠尿肽（NT-proBNP）、估算肾小球滤过率（eGFR）和肌钙蛋白是ATTR-CM患者已确定的死亡预测因子，成为当前预后评分的关键组成部分。然而，这些评分主要关注生存，并且是在多年前制定的，当时患者常常在晚期疾病阶段才被诊断。随着当今ATTR-CM患者预期寿命的延长，不仅评估死亡，而且识别有心力衰竭失代偿风险的患者越来越受到关注。尽管目前没有用于预测ATTR-CM心力衰竭相关事件的分期系统，但心力衰竭发作与更差的预后相关，并且经常被纳入评估新药治疗该疾病的临床试验的主要终点。
因此，我们旨在评估此前在心力衰竭中描述的12种循环生物标志物作为ATTR-CM患者全因死亡和心力衰竭事件预测因子的预后作用。
方法
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。合格的研究人员可以提交请求，包含研究目标、感兴趣的终点/结局、统计分析计划、数据需求、发表计划以及研究人员的资质。请求将由通讯作者审阅。如果获批，将根据数据共享协议的条款提供解决研究问题所需的信息。请求可提交给通讯作者。
参与者
连续纳入来自马哈达翁达普埃尔塔德耶罗大学医院（西班牙马德里）和巴达洛纳德国Trias i Pujol大学医院（西班牙巴塞罗那）的ATTR-CM患者，这些患者均采集了血样。基线评估在2014年12月至2022年10月期间进行，大多数患者（99.1%）自2017年1月起入组。研究获得了马哈达翁达普埃尔塔德耶罗大学医院伦理委员会的批准，并符合赫尔辛基宣言的原则。患者提供了样本采集的书面知情同意。
ATTR-CM通过以下方式侵入性和非侵入性诊断：（1）心内膜心肌活检显示TTR淀粉样沉积；（2）心外活检显示TTR淀粉样沉积，并符合超声心动图或心脏磁共振（CMR）标准（即弥漫性心内膜下或透壁性晚期钆增强伴异常钆动力学）；（3）在3,3-二膦酰基-1,2-丙烷二羧酸单光子发射计算机断层扫描（DPD SPECT）闪烁扫描中显示心脏摄取2级或3级，且无单克隆蛋白证据（血清和尿液免疫固定阴性，血清游离轻链阴性），同时超声心动图或CMR符合心脏淀粉样变的标准，依据欧洲心脏病学会关于心脏淀粉样变诊断和治疗立场文件。无论是ATTRv还是ATTRwt患者均被纳入。
结果在两个独立的外部队列中进行了验证。第一个验证队列包括来自美国两个中心的210例ATTR-CM患者：俄勒冈健康与科学大学医学中心（俄勒冈州波特兰）和哥伦比亚大学欧文医学中心（纽约州纽约）。采用了与衍生队列相同的纳入标准。第二个验证队列包括来自ATTR-ACT试验的416例患者，这是一项3期、多中心、安慰剂对照、双盲、随机试验，评估了tafamidis在ATTR-CM中的安全性和有效性。ATTR-ACT试验纳入了遗传性和野生型ATTR-CM患者；主要纳入标准包括年龄18至90岁、纽约心脏协会（NYHA）心功能I至III级，以及基线NT-proBNP ≥600 pg/mL。参与者按2:1:2的比例分配接受tafamidis 80 mg、tafamidis 20 mg或安慰剂。在ATTR-ACT试验随机分组的441名受试者中，416名有基线血样可用并纳入本分析。
基线临床特征
在初始队列和第一个验证队列中，通过统一方法从临床记录中收集基线评估时的人口统计学和临床数据。获取年龄、ATTR-CM类型、NYHA心功能分级和药物治疗（包括ATTR特异性治疗）。还收集了合并症如缺血性心肌病或既往卒中或房颤的存在情况。基线特征包括使用CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学合作）公式计算的eGFR、心脏生物标志物以及首次评估时的超声心动图参数。还收集了心电图结果。托拉塞米剂量转换为呋塞米等效剂量，使用20 mg托拉塞米相当于40 mg呋塞米的比率来标准化呋塞米剂量。ATTR-ACT患者的基线临床特征来自电子病例报告表。
结局
研究结局包括全因死亡、心力衰竭恶化（定义为因心力衰竭住院或门诊静脉使用利尿剂治疗充血症状）以及全因死亡、心力衰竭恶化或心脏移植的复合终点。事件由对生物标志物水平不知情的研究者通过仔细审查医疗记录以及联系患者评估生存状态进行收集。ATTR-ACT队列患者的结局从研究数据库中获取。患者随访至死亡或最后一次临床接触，2023年10月为最后一次删失日期。对于生存分析，随访截断至3年，因此随访时间更长的患者在该时间点被删失。
生物标志物
糖类抗原125（CA125）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）、半乳糖凝集素-3、分化簇抗原146（CD146）、生长分化因子-15（GDF-15）、α-Klotho、可溶性致瘤性抑制因子2（sST2）、中区前肾上腺髓质素（MR-proADM）和成纤维细胞生长因子23（FGF23）以及高敏肌钙蛋白I（hsTnI）水平在不知情的情况下于国家心血管研究中心（CNIC；西班牙马德里）、马哈达翁达普埃尔塔德耶罗大学医院（西班牙马德里）或巴达洛纳德国Trias i Pujol大学医院（西班牙巴塞罗那）通过免疫分析法在衍生队列患者的EDTA血浆和血清/血浆样本中测定。此外，NT-proBNP和eGFR从参与中心的基线评估中收集。所检测的生物标志物基于其先前在心力衰竭患者队列中作为预后因素的描述以及商业免疫分析法的可用性进行选择。每个生物标志物的分析方法均按照制造商提供的说明书进行。关于每种生物标志物测量方法的更详细描述见补充材料。
随后，在来自两个验证队列的患者血浆样本中，以盲法测量MR-proADM水平，遵循与衍生队列相同的方法。
统计分析
基线连续变量和分类变量分别以中位数（四分位距）和频率（百分比）表示。生存估计从首次医疗接触评估至最后一次随访或死亡。在衍生队列和第一个验证队列中，参与双盲、安慰剂对照临床试验的患者，其随访在试验入组时被删失。
最初，采用单变量Cox回归模型评估对全因死亡和复合终点的预测性能，检查了12种生物标志物。选择预测能力最强的生物标志物进行进一步分析。为了评估MR-proADM随时间推移的性能，所有生存时间分析将随访截断至3年。这一时间框架基于先前的研究选择，因为ATTR-CM患者的中位生存期已有报道，且这些患者早期事件发生率较高，使得模型在较长时间内不稳定。
随后，我们根据临床、心电图和超声心动图参数评估了MR-proADM，以评估其与疾病严重程度标志物的关联。根据MR-proADM水平，使用已建立的标准临界值对患者进行分层。使用Mann-Whitney U检验比较连续变量，使用Pearson χ²检验比较分类变量，评估组间特征和结局。
考虑到生物标志物水平与事件风险之间可能存在非线性关系，我们使用分数多项式回归在单变量和多变量方法后评估了MR-proADM在所有值上的风险梯度，模型选择基于Akaike和贝叶斯信息准则。最佳拟合模型是一阶分数多项式，幂为-1.0。第一个多变量模型包括NT-proBNP和eGFR（包含在UK国家淀粉样变中心[NAC]预后分期系统中的变量），而第二个模型包括NT-proBNP、eGFR、按体重指数化的利尿剂剂量和NYHA心功能分级（包含在Columbia预后分期系统中的变量）。
MR-proADM的最佳临界值使用时间依赖性受试者工作特征曲线分析，采用Heagerty、Lumley和Pepe提出的最近邻估计方法选择，临界值使用Perkins和Schisterman标准选择。临界值使用1年死亡率进行估计，因为这一时间框架最小化了较长随访期间生物标志物的变异性，并提供了MR-proADM水平与结局之间的可靠关联。绘制了复合终点和全因死亡的Kaplan-Meier曲线。对于心力衰竭恶化，使用基于Fine和Gray方法的竞争风险回归模型估计累积发生率曲线，将死亡视为竞争事件。
通过比较使用Harrell C统计量的生存模型的预测性能，以及评估预测3年死亡率的曲线下面积（AUC），评估了MR-proADM与NAC和Columbia分期系统联合的增量价值。我们还评估了MR-proADM对Mayo分期系统的增量价值。由于肌钙蛋白T不可用，我们改用hsTnI进行测定。因此，我们采用了De Michieli等人提出的80 ng/L临界值，在此之后将该方法称为改良Mayo分期系统。
最后，使用两个外部验证队列对结果进行了验证。尽管对所有患者评估了生存，但第一个验证队列（美国队列）中很大一部分患者的心力衰竭事件未被完全捕捉，因为许多个体主要在本地中心进行随访。因此，该队列专门用于验证全因死亡的结果。第二个队列（ATTR-ACT队列）来自临床试验环境，提供了死亡和因心力衰竭住院的数据，从而可以对全因死亡和复合终点进行验证。
所有统计检验均为双侧检验。P<0.05被认为具有统计学显著性。分析使用STATA（版本16；StataCorp）进行。
结果
基线特征与结局
初始队列共纳入337例ATTR-CM患者，其中296例（87.8%）来自马哈达翁达普埃尔塔德耶罗大学医院，41例（12.2%）来自巴达洛纳德国Trias i Pujol大学医院。从确诊ATTR-CM到采集血样的中位时间为62天（四分位距，-27至263天），中位随访时间为19.7个月（四分位距，6.5–42.3个月）。
整个队列的中位年龄为78.3岁（73.1至82.9），276例（81.9%）为男性，291例（86.35%）为ATTRwt，92例（27.3%）在基线时或随访最初12个月内开始接受tafamidis治疗。在46例ATTRv患者中，最常见的变异是Val142Ile（16例患者）。大多数患者为NYHA心功能II级（182例患者；54%），而92例（27.3%）为I级，63例（18.7%）为III级。中位eGFR为61 mL/min（47–78 mL/min），NT-proBNP为2209 pg/mL（942–4140 pg/mL）。三分之二（228例；67.7%）的患者正在接受利尿剂治疗，中位呋塞米剂量为0.47 mg/kg（0–0.87 mg/kg）。其他基线特征见表1。
表1. 基线特征。
根据NAC分期系统，187例患者（55.5%）被归类为I期，98例（29.1%）为II期，52例（15.4%）为III期。按分期计算的中位生存期：I期为74.5个月（95% CI，74.4；无法估计），II期为44.2个月（95% CI，32.1；无法估计），III期为36.6个月（95% CI，23.2；无法估计）。
在整个随访期间，66例（19.6%）患者死亡，81例（24%）经历了心力衰竭事件，1例（0.3%）接受了心脏移植。共有80例（23.7%）患者因参加双盲、安慰剂对照临床试验而被删失，入组临床试验前的中位随访时间为123[91–203]天。整个队列的中位生存时间为6.2年（95% CI，5.5年；无法估计）。估计的1年生存率为93%（95% CI，89.2–95.5），3年生存率为74.5%（95% CI，67.5–80.2），5年生存率为62.8（接上文）
如表1所示，发生事件的患者更可能处于更晚期的NYHA心功能分级，有房颤/房扑病史、既往因心力衰竭住院史、NT-proBNP水平升高和eGFR值降低。他们更常接受利尿剂和β受体阻滞剂治疗，并且更频繁地出现晚期疾病的超声心动图表现，如三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）降低、侧壁E/e'比值升高、肺动脉收缩压（PASP）和整体纵向应变（GLS）异常。心包积液在这些患者中也更常见。
我们按中心进行了分层分析，比较了马哈达翁达普埃尔塔德耶罗大学医院（N=296）和巴达洛纳德国Trias i Pujol大学医院（N=41）的患者。普埃尔塔德耶罗医院的患者更年轻，男性更多，更常处于晚期NYHA心功能分级，ATTRv和tafamidis使用的患病率更高，这符合国家转诊中心的预期。尽管也注意到了一些轻微的超声心动图和实验室检查差异，但没有证据表明来自任何一家医院的患者系统性地处于更晚期的疾病阶段（表S1）。
循环生物标志物的预后作用
在2个回归模型中分别评估了循环生物标志物预测全因死亡和复合终点的预后性能。计算了Harrell's C指数以评估生物标志物的预测能力（表2）。MR-proADM显示出最强的预后性能，对全因死亡的C指数为0.788（95% CI，0.723–0.851），对复合终点的C指数为0.721（95% CI，0.669–0.772）。基于这些结果，选择MR-proADM进行进一步分析。
表2. 生物标志物预测全因死亡和复合终点的预后性能。
MR-proADM与疾病严重程度标志物的关联
MR-proADM的中位基线水平为0.816（0.617–1.12）nmol/L。共174例患者（51.6%）的MR-proADM浓度>0.79 nmol/L，这是慢性心力衰竭中提出的临界值。
MR-proADM测量值高于此临界值的患者更频繁地表现出多种疾病严重程度的标志物（表3）。这些包括更晚期的NYHA心功能分级、房颤病史、既往因心力衰竭住院、左心室射血分数（LVEF）降低、舒张功能障碍参数、心包积液的存在、PASP和GLS升高、TAPSE降低以及更高剂量的袢利尿剂。此外，MR-proADM升高的患者也表现出更高的NT-proBNP和更低的eGFR。
表3. MR-proADM与疾病严重程度的关联。
MR-proADM水平与预后的关联
MR-proADM高于正常临界值的患者比低于该阈值的患者具有更高的死亡率、更多的心力衰竭恶化事件和更高的复合终点发生率（所有P<0.001；图S2A至S2C）。使用分数多项式回归评估了MR-proADM水平预测全因死亡和复合终点的风险梯度。在单变量评估中，MR-proADM与死亡和复合终点统计学显著相关（P<0.001）。在调整了NT-proBNP和eGFR（模型1）以及NT-proBNP、eGFR、NYHA和利尿剂剂量（模型2）后，MR-proADM在两个模型中仍然与全因死亡和复合终点显著相关（图1）。
图1. MR-proADM水平预测ATTR-CM患者全因死亡和复合终点的风险梯度。多变量模型1包括MR-proADM、NT-proBNP和估算肾小球滤过率（eGFR）。多变量模型2包括MR-proADM、NT-proBNP、eGFR、纽约心脏协会心功能分级和利尿剂剂量（指数化）。风险比使用分数多项式回归估计；阴影区域代表95%置信区间。A至C，单变量模型（A）、多变量模型1（B）和多变量模型2（C）中MR-proADM水平与全因死亡之间的关联。D至F，单变量模型（D）、多变量模型1（E）和多变量模型2（F）中MR-proADM水平与复合终点之间的关联。
ATTR-CM的MR-proADM最佳临界值
在我们队列中，1年时MR-proADM的最佳临界值为1.1 nmol/L。MR-proADM水平高于此阈值的患者结局更差（所有终点的P<0.001；图2）。MR-proADM <1.1 nmol/L患者的中位生存期未达到（95% CI，74.5个月；无法估计），而MR-proADM ≥1.1 nmol/L患者的中位生存期为29.4个月（95% CI，21.2–37.5）。在MR-proADM <1.1 nmol/L的患者中，1年和3年生存率分别为96.9%（93.2–98.6%）和87.6%（80.4–92.2%），而MR-proADM ≥1.1 nmol/L的患者分别为82.8%（72.1–89.7%）和40.5%（26.9–53.8%）（P<0.001）。
图2. 按MR-proADM水平（<1.1 nmol/L为蓝色，≥1.1 nmol/L为红色）分层的复合终点（A）、全因死亡（B）和无心力衰竭恶化事件（C）的Kaplan-Meier曲线。所有P<0.001。
总体而言，91例患者（27%）的MR-proADM水平>1.1 nmol/L。按此临界值分层的基线特征总结于表S2。
按中心分层时，MR-proADM与普埃尔塔德耶罗医院患者的死亡率仍然强相关（P<0.001），而在德国Trias i Pujol医院的患者中，尽管效应方向一致，但关联未达到统计学显著性，可能由于该中心纳入的患者数量较少（图S3）。
对当前分期系统的增量价值
在我们的队列中，NAC分期系统预测3年死亡率的AUC为0.682（95% CI，0.604–0.760）。加入以1.1 nmol/L为临界值二分类的MR-proADM后，AUC提高至0.737（95% CI，0.661–0.813；图3A）。此外，Harrell's C指数在加入MR-proADM后显著改善，从仅NAC模型的0.694（95% CI，0.624–0.765）提高到联合MR-proADM时的0.765（95% CI，0.691–0.838），差异的P值为0.005（表4）。
表4. 将MR-proADM加入改良Mayo、NAC和Columbia分期系统预测全因死亡的增量益处。
图3. 显示将MR-proADM加入NAC分期系统（A）、改良Mayo分期系统（B）和Columbia分期系统（C）预测全因死亡的增量益处的受试者工作特征曲线（ROC）。MR-proADM值分为<1.1 nmol/L和≥1.1 nmol/L。
改良Mayo分期系统的AUC为0.659（95% CI，0.572–0.746），加入MR-proADM后提高至0.749（95% CI，0.659–0.83）（图3B）。同样，Harrell's C指数从0.702（95% CI，0.627–0.777）增加到0.790（95% CI，0.722–0.857；P=0.011；表4）。
最后，Columbia分期系统的AUC为0.699（95% CI，0.632–0.766），加入MR-proADM后AUC提高至0.768（95% CI，0.702–0.833；图3B）。这种改善也反映在Harrell's C指数上，从0.702（95% CI，0.650–0.754）增加到0.806（95% CI，0.749–0.864），差异的P值<0.001（表4）。
外部验证
第一个外部验证队列包括210例美国ATTR-CM患者（中位年龄77.8岁[73.55–82.26岁]），其中90.5%为男性，81.9%为ATTRwt，60%正在接受tafamidis治疗（表S3）。与衍生队列相比，该队列患者表现出更晚期的NYHA心功能分级，并且既往因心力衰竭住院的频率更高。患者的eGFR和LVEF值略低，接受tafamidis治疗的比例更高（60% vs 25.5%；P<0.001），反映了tafamidis在美国比在西班牙更早可用。两个队列之间的所有其他基线特征一致。
在中位随访22.8个月（IQR，7.9–48.4）期间，有70例死亡（33.3%）和5例心脏移植（2.4%）。与衍生队列一致，MR-proADM对全因死亡终点显示出良好的预测性能，Harrell's C指数为0.725（95% CI，0.646–0.805）。MR-proADM <1.1 nmol/L的患者未达到中位生存期，1年生存率为97%（91–99%），3年生存率为88.5%（79.6–93.6%）。相比之下，MR-proADM ≥1.1 nmol/L的患者中位生存期为27个月（95% CI，19.1；无法估计），1年生存率为75%（64–84%），3年生存率为39.2%（27.9–50.2%）（图4A）。
图4. 验证队列1的全因死亡（A）和验证队列2的全因死亡（B）及复合终点（C）的Kaplan-Meier曲线。所有P<0.001。
这些发现随后在第二个验证队列（来自ATTR-ACT试验的416例患者）中得到了验证。参与者的中位年龄为75岁（71–79）；90.6%为男性，76.9%为野生型ATTR，59.9%正在接受tafamidis治疗（表S3）。与衍生队列相比，该组患者NYHA心功能分级更晚期，NT-proBNP水平更高，eGFR和LVEF更低，且接受利尿剂治疗的患者比例更高。这些特征可能反映了更晚期的疾病阶段，并且与该队列较早的招募期（2013年至2015年）一致。
在30个月的随访期间，136例患者死亡（32.7%），171例（41.1%）因心力衰竭住院，11例（2.6%）接受了心脏移植，3例（0.72%）接受了左心室辅助装置。
MR-proADM水平≥1.1 nmol/L的患者死亡率和死亡及心力衰竭住院复合结局的发生率显著更高（图4B和4C）。在接受tafamidis的患者亚组中，结果保持一致（补充图S4A和S4B）。
讨论
本研究是首次系统评估ATTR-CM中与心力衰竭相关的多种循环生物标志物的研究。我们的发现突显了使用MR-proADM评估ATTR-CM预后的潜力，ATTR-CM是一种具有独特病理生理学且不同于其他形式心力衰竭的疾病。我们的工作表明，MR-proADM水平升高与疾病严重程度的多个标志物相关，并且与全因死亡和心力衰竭事件独立相关。此外，我们确定了MR-proADM的一个特定临界值，该临界值能够准确识别结局较差的患者，且独立于当前已确定的预后生物标志物如NT-proBNP和eGFR。最后，我们确认了将MR-proADM加入NAC、Mayo和Columbia预后分期系统时的增量价值，并在两个外部队列中验证了所提出的MR-proADM临界值的预后能力。
近年来，淀粉样变性领域经历了显著变化。随着无创诊断的进步和特异性治疗的发展，越来越多的患者在疾病早期阶段被诊断，预后也显著改善。因此，迫切需要能够准确对这些患者进行风险分层的工具，识别那些需要更密切监测以及最有可能从靶向治疗中获益的患者，包括结合多种特异性疗法的积极治疗可能性。
2016年，Grogan等人首次对预测ATTR-CM预后做出了重要贡献，他们证明NT-proBNP和肌钙蛋白T是ATTRwt患者死亡的独立预测因子，并基于这两个生物标志物的值创建了第一个分期系统。2018年，Gillmore等人提出并验证了基于NT-proBNP和eGFR水平的NAC分期系统，可预测ATTRwt和ATTRv患者的生存期。此后，该分期系统获得认可，并广泛应用于临床实践和临床试验。在此基础上，Cheng等人发现体重指数化利尿剂剂量和NYHA心功能分级是额外的死亡独立预测因子，为之前的评分系统提供了增量价值。我们的研究旨在进一步推进该领域，考虑到患者特征正在演变，特异性治疗现在已常规处方，且生存期正在延长。
此外，尽管死亡率仍然是治疗ATTR-CM患者的医生主要关注的问题，但ATTR-CM患者的短期挑战通常围绕液体管理和心力衰竭失代偿。因心力衰竭住院已被证明会恶化ATTR-CM的预后，并且与生活质量下降密切相关，这突显了准确识别那些需要密切监测和调整利尿剂治疗以预防心力衰竭恶化事件并改善预后的个体的必要性。事实上，最近一项研究证明，NT-proBNP进展和1年时的门诊利尿剂强化与ATTR-CM后续死亡风险增加相关。
肾上腺髓质素（ADM）是一种52个氨基酸的肽，属于降钙素基因相关肽家族。它几乎存在于所有人体组织中，在肾上腺髓质、心脏、肺和内皮中浓度最高。
在心力衰竭的情况下，由于压力和容量超负荷，心肌细胞中ADM基因上调。ADM作为血管扩张剂，刺激利尿和利钠，有效降低前负荷和后负荷。此外，ADM在减少心脏重塑和纤维化中发挥作用。它还能稳定内皮屏障，调节其通透性，并发挥抗炎作用。ADM在淀粉样变性中可能特别令人感兴趣，因为该疾病常显示血管受累，伴有血管周围沉积和毛细血管浸润。事实上，不仅在心衰中，在脓毒症、COVID-19和炎症性疾病等其他可能影响血管通透性的疾病中也描述了ADM水平升高。
然而，ADM浓度的测定因其体外不稳定性而受到限制，这归因于其半衰期短和从血液中快速清除。这个问题通过测量MR-proADM（pro-ADM的一个稳定片段）得到解决，其浓度能准确反映ADM的浓度。
Adlbrecht等人证明，在786例慢性心力衰竭患者队列中，MR-proADM的预后价值高于BNP。此外，他们观察到MR-proADM是非缺血性心力衰竭患者死亡率的更好预测因子。后来，Von Haehling等人证实，在501例慢性心力衰竭患者中，MR-proADM是12个月死亡率的独立预测因子，MR-proADM为NT-proBNP增加了预后价值。
在本研究中，我们证明MR-proADM在ATTR-CM患者中可作为死亡以及全因死亡、心力衰竭恶化和心脏移植复合终点的独立预测因子。尽管MR-proADM此前尚未在淀粉样变性中进行过研究，但我们的发现与心力衰竭中现有的少量证据一致。在BACH试验（急性心力衰竭生物标志物）中，Maisel等人证明，对于因呼吸困难就诊于急诊科的患者，MR-proADM可识别出90天死亡风险较高的患者，并且MR-proADM为BNP增加了预后价值。在VERifying DYspnea试验中，Travaglino等人进一步证实了其预后价值，证明MR-proADM是呼吸困难住院患者90天死亡率的强预测因子。与其预后作用一致，我们的研究证明了MR-proADM水平升高与ATTR-CM中多种严重程度指标之间的关联。
据我们所知，这是第一项评估MR-proADM在ATTR-CM中的研究。我们的发现突显了该生物标志物在此临床场景中的巨大潜力。考虑到ATTR-CM患者预期寿命的延长以及识别那些心力衰竭失代偿高风险、需要更密切监测和个体化利尿剂治疗的患者的迫切需求，这一点尤为重要。我们确定了一个阈值（MR-proADM ≥1.1 nmol/L），该阈值可预测较差的预后，并在两个独立队列中进行了验证：一个反映日常临床实践的真实世界队列，以及一个来自ATTR-ACT研究的临床试验队列。在这两种情况下，MR-proADM均与不良心血管结局的发生率持续相关。此外，MR-proADM可用于改善新临床试验中的患者选择，在患者已接受特异性治疗的情况下，减少证明临床获益所需的人数。最后，我们的发现为进一步研究开辟了道路，并提供了评估该生物标志物变化作为短期恶化指标的机会，这可能有助于临床医生在更换或添加特异性治疗时做出决策。
研究局限性
在衍生队列中，接受tafamidis治疗的患者数量较少，且女性和ATTRv患者代表性不足。其中一个验证队列中无法获得心力衰竭事件的信息。MR-proADM不是临床实践中常用的生物标志物。然而，有几种MR-proADM检测方法可用，这可能允许在常规实验室检测中快速采用。由于该生物标志物并非心脏疾病特异性，其适用性在存在其他疾病如脓毒症或COVID-19感染时可能受限，这需要进一步研究。
结论
在本研究中，我们证明MR-proADM是ATTR-CM患者全因死亡以及全因死亡、心力衰竭恶化和心脏移植复合终点的独立预测因子。将MR-proADM加入Mayo、NAC和Columbia分期系统后，改善了预测能力。我们的工作为ATTR-CM的个体化风险评估和靶向管理策略铺平了道路。
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