亮点
- • 外泌体可调节神经炎症并促进中风后恢复
- • 外泌体miRNA和蛋白质驱动神经修复机制
- • 细胞外囊泡较细胞疗法更安全
- • 联用血管再通治疗可提升疗效
- • 外泌体可调控小胶质细胞激活并减轻氧化应激
摘要
神经炎症过程的复杂性与神经组织有限的再生能力，使缺血性中风长期成为致残的主要病因。细胞外囊泡（EV），特别是外泌体，因其独特的免疫调节能力、减轻神经组织氧化应激以及增强神经元修复等特性，正成为前景广阔的治疗手段。本文综述了外泌体的生物合成机制、特定组分及其在中风治疗中的作用机理，重点评估了神经保护和神经发生的临床前与临床模型研究结果。外泌体通过载有的miRNA（如miR-124、miR-21）、应激蛋白（如HSP70）和生物活性脂质，介导缺血后神经修复。本文深入分析了外泌体生物合成过程、载物特征及其在缺血性中风治疗中的转化潜力，讨论了其相较于传统细胞疗法在安全性与储存稳定性方面的优势。尽管面临外泌体分离与靶向递送的挑战，其治疗潜力仍值得关注。当前研究重点在于优化外泌体来源、提高靶向精准度和确保安全性，这种创新方法正成为下一代中风干预的重要候选方案，具有改善预后和推动个性化医疗的潜力。
引言
中风是指脑部血流减少或中断导致氧气和营养供应不足的疾病（Chamberlain et al., 2021）。最新分类将中风分为缺血性中风、出血性中风和短暂性脑缺血发作（TIA）。缺血性中风由血栓或栓塞事件阻断脑部特定区域血流所致，其中血栓形成于血管内，而栓塞则是源自身体其他部位的物质阻塞血管（Candelario-Jalil et al., 2022, Ntaios, 2020, Pierik et al, 2020）。
神经炎症在缺血性中风病理中起关键作用，影像技术有助于诊断和治疗指导（Candelario-Jalil et al., 2022, Candeias and Gaipl, 2016）。越来越多证据表明外泌体在调节中风后神经炎症级联反应中的复杂作用。例如，脑损伤会激活中性粒细胞和巨噬/小胶质细胞（Raza et al., 2024, Misra and Agarwal, 2016）以及补体凝集素激活通路和Toll样受体（TLRs）（d'Onofrio, 2012, Odendall and Kagan, 2017）。这引发正反馈循环，放大炎症反应并加重组织损伤。免疫系统通过实质过程参与缺血性中风引起的脑损伤与修复所有阶段，包括星形胶质瘢痕形成和小胶质细胞激活（Amantea et al., 2015, Magnus et al., 2012）。血脑屏障（BBB）在缺血性中风后48-72小时出现破坏，其持续恶化与缺氧和葡萄糖缺乏有关，机械传导异常也可能起作用（Dave et al., 2023; Lorberboym et al., 2003, Yang and Betz, 1994）。
外泌体生物学与机制
所有原核和真核细胞均释放细胞外囊泡（EVs），通过脂质包裹调节健康与疾病中的细胞间通讯（Arya et al., 2024, Deatherage and Cookson, 2012）。EVs主要包括微囊泡（MVs）、外泌体和凋亡小体，其差异体现在生物合成、释放途径、大小、内容物和功能等方面。
外泌体在免疫调节中的作用
外泌体作为免疫系统的关键参与者，由多种细胞类型（包括免疫细胞）分泌，可携带蛋白质、脂质和核酸调节细胞通讯。巨噬细胞和抗原呈递细胞（APC）来源的外泌体在免疫应答中备受关注。这类外泌体可转移至次级淋巴器官（如传入淋巴结），显著促进T细胞激活。
外泌体的大规模生产
尽管天然来源的外泌体可生产，但用于医疗的工程化外泌体大规模生产极具前景却复杂。即使使用相同细胞来源，培养条件（如温度、培养基成分）的微小变化都会影响外泌体内容物，这对大规模生产构成挑战。生产过程中的细微调整可能导致外泌体特性显著差异，需要严格质量控制以确保治疗一致性。
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