墨西哥水螈（axolotl）是再生领域的冠军。一种令人惊讶的化学物质使其成为可能。
通过劳伦·莱弗
发表于2025年6月10日 东部时间上午5:00
肢体再生是一个复杂的分子舞蹈。
图片来源：Alyssa Stone/东北大学
如果一只墨西哥水螈失去了一条腿，它会重新长出一条完整的腿——包括一个功能性的脚和四个脚趾。在几周或几个月内，骨骼、肌肉、皮肤和神经会以与失去的肢体完全相同的结构重新生长。这种濒危的墨西哥水生蝾螈是再生的大师，展示了许多其他两栖动物、爬行动物和鱼类所共有的能力。但这些冷血动物是如何做到这一点的呢？
詹姆斯·莫纳汉是东北大学的一名发育生物学家，他说，一些物种能够再生肢体而另一些物种不能，这是生物学中最古老的谜团之一。亚里士多德在2400多年前就注意到蜥蜴可以再生尾巴，这是对这一现象最早的书面记录之一。自18世纪以来，一些研究再生的生物学家一直在努力解开这个谜题，希望它能实现医学治疗，使人类身体像墨西哥水螈一样再生。这听起来像是科幻小说，但莫纳汉和他的同行们坚信，人们有朝一日或许能够再生出完整的胳膊和腿。经过这么长时间的努力，科学家们正在接近目标。
老生物谜题的新发现
莫纳汉和他的再生研究团队已经确定了一个关键的分子途径，该途径在再生过程中帮助肢体定位，确保墨西哥水螈的细胞知道如何以之前的排列方式重组。利用基因编辑的发光蝾螈，科学家们解析了视黄酸的重要作用。视黄酸是一种维生素A的形式，也是治疗痤疮药物异维A酸（通常称为Accutane）的有效成分。根据6月10日发表在《自然通讯》杂志上的研究，替代肢体发育过程中视黄酸浓度梯度决定了墨西哥水螈的脚、关节和腿部段落的位置。这些浓度由新工作中识别的一种蛋白质严格控制，并且对一系列其他基因产生连锁效应。
“这是一个让发育和再生生物学家永远着迷的问题：再生组织如何知道并制定出缺失部分的蓝图？”波士顿马萨诸塞大学的发育生物学家凯瑟琳·麦库斯克说，她没有参与这项新研究。
她说，这些发现“令人兴奋”，因为它们表明即使是蝾螈组织中自然存在的低水平视黄酸也能对肢体形成产生重大影响。之前的研究已经考察了维生素A相关分子的作用，但通常是使用人工高剂量。这项新研究表明，即使在正常浓度下，视黄酸也具有重要意义。通过识别视黄酸是如何被调控的以及该化合物在分子级联中的后续效应，莫纳汉和他的同事们已经“找到了一个非常上游的过程”，麦库斯克说。
她说，了解这些初始步骤是解码整个过程的关键部分。一旦我们知道了触发再生的完整化学和遗传序列，生物医学应用就会变得更加可行。
“我真的认为我们将能够弄清楚如何再生人类肢体，”麦库斯克说。“我认为这只是时间问题。”她指出，在此过程中，这些发现可能会提高我们治疗癌症的能力，因为癌组织的行为类似于再生组织，或者增强伤口和烧伤愈合。
突变和发光蝾螈
莫纳汉和他的同事们首先评估了蝾螈肢体中的蛋白质表达模式和视黄酸浓度，从而开始了他们的发现之路。他们使用了经过基因改造的墨西哥水螈，这些蝾螈会在目标化合物存在的情况下表达荧光蛋白，因此他们可以轻松地在显微镜下观察这些分子在组织中的存在情况。然后，他们使用一种药物来降低自然产生的视黄酸水平，并观察其对再生肢体的影响。最后，他们培育了一种缺乏链中某个基因的突变蝾螈，以确定哪些改变会导致哪些肢体畸形。
他们发现，较高浓度的视黄酸告诉墨西哥水螈继续生长腿部长度，而较低浓度则表示是时候长出脚了。视黄酸过多，肢体可能会变形并过长，出现不在正常腿中的节段和关节，妨碍墨西哥水螈轻松移动。特别重要的是，一种蛋白质对于设定适当的视黄酸浓度至关重要。
“我们发现这是一种名为CYP26b1的酶，它调节再生组织的数量，”莫纳汉说。CYP26b1分解视黄酸，因此当产生该蛋白质的基因被激活时，视黄酸浓度下降，允许形成脚和脚趾的条件。
至少还有三个对肢体定位和骨骼形成至关重要的基因似乎直接受视黄酸浓度的控制。因此，当视黄酸浓度不当时，这些基因的表达也会异常，导致肢体节段缩短、重复部分、有限的骨骼发育和其他畸形。
肢体再生的光明前景
基于他们的观察，莫纳汉推测视黄酸可能是“诱导再生”的工具。他说，“可能没有一种万能的方法来实现再生”，但他补充说，许多拼图似乎都与视黄酸的存在或缺失有关。“它在中枢神经系统和脊髓中显示出潜力，可以诱导再生。用它来诱导肢体组织再生也不是不可能。”
视黄酸不仅在墨西哥水螈体内产生。它是一种常见的生物化合物，在动物物种中普遍存在，并在体内发挥多种作用。在人类胚胎发育过程中，视黄酸通路有助于绘制我们的身体方向，促使头部在肩膀上而不是尾巴上生长。这就是为什么怀孕期间服用异维A酸会导致严重的出生缺陷——因为所有额外的视黄酸会破坏正常的发育蓝图。
然而，视黄酸并不是人类和两栖动物共享的唯一显著因素。事实上，大多数在墨西哥水螈肢体再生过程中被识别的基因也存在于我们自己的DNA中。不同之处似乎在于成熟后这些基因机制的易访问性。莫纳汉说，墨西哥水螈有一种不可思议的能力，可以根据需要激活这些发育基因。
要确切了解为什么会这样，以及达到再生能力的根本原因，还需要进行更多的研究，但这一发现意味着诱导人类肢体再生可能比听起来容易得多。
“我们可能不需要打开成千上万个基因或关闭成千上万个基因或敲除基因。可能只需要将细胞重新编程到适当的状态，让它认为自己是一个胚胎，”他说。
已经有大量研究正在进行。其他科学家，包括麦库斯克在内，最近也在尝试解锁肢体再生方面取得了重大进展。她的实验室在4月份发表了一项研究，发现了肢体侧向定位的关键机制——腿的顶部和底部如何区分和生长。奥地利科学家上个月发表的一项主要研究确定了涉及位置记忆的遗传反馈回路，这些回路帮助墨西哥水螈组织记住丢失的肢体曾经在哪里以及应该如何构建。
尽管如此，人类截肢者能够再生肢体可能还需要几十年的时间。目前，主要发现仍属于基础科学范畴，麦库斯克说。要达到最终目标，即增强人类的再生能力，将继续需要“巨大的投入和信任”。但她指出，我们现在拥有的每一种医疗治疗方法都是建立在这些基本构件之上的。
“我们需要记住继续投资于这些基础生物学研究。”否则，未来人们可以从严重伤害中恢复四肢的愿景将无法实现。
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