制剂开发：GLP-1激动剂的创新药物递送方法：提高用药依从性和治疗效果

FORMULATION DEVELOPMENT - Innovative Drug Delivery Approaches for GLP-1 Agonists: Enhancing Medication Adherence & Treatment Outcomes

制剂开发：GLP-1激动剂的创新药物递送方法：提高用药依从性和治疗效果

引言

肥胖已成为重大全球健康挑战，2022年数据显示全球18岁以上超重人群达25亿人。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂作为革命性治疗药物，通过调控食欲和能量平衡实现显著体重减轻。但现有制剂存在注射频率高、胃肠道副作用明显、生物利用度波动大及价格昂贵等缺陷，影响患者治疗依从性。新型制剂开发正通过改进递送技术和降低生产成本，推动GLP-1治疗实现长效化和便利化。

GLP-1及其类似物特性

GLP-1是由37个氨基酸组成的激素，通过作用于胰腺GLP-1受体促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。其活性形式易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解（半衰期<2分钟），仅有25%能进入血液循环。GLP-1受体广泛分布于脑、心、肺等器官，但其代谢失活机制限制了临床应用。通过分子修饰开发的GLP-1类似物显著延长了作用时间。

现有制剂发展现状

自2005年首个GLP-1药物艾塞那肽（Byetta®）获批以来，2017年司美格鲁肽（Ozempic®）等长效制剂相继问世。司美格鲁肽2021年以Wegovy®品牌获批用于肥胖管理后，已跻身美国百大处方药。目前制剂主要分为短效（每日1-2次皮下注射）和长效（周制剂）两类，其中短效制剂因血药浓度波动易引发副作用。

长效注射制剂技术

1. 微球封装技术：采用可生物降解聚合物实现药物缓释，支持月度给药
2. 原位凝胶系统：液态制剂注射后形成凝胶基质，持续释放药物
3. 分子修饰技术：通过脂肪酸链修饰增强与白蛋白结合，延长半衰期

口服制剂开发突破

2019年获批的口服司美格鲁肽（Rybelsus®）虽生物利用度仅0.8%，但通过每日给药仍可维持有效血药浓度（半衰期约1周）。技术突破包括：

• SNAC吸收增强剂：通过中和胃酸、增加细胞膜通透性提升吸收效率
• 肠溶包衣技术：保护药物免受胃酸降解
• PLGA纳米粒封装：如利拉鲁肽纳米制剂显著提高胃肠道稳定性

黏膜给药系统创新

1. 颊含片：采用POLYOX™黏膜黏附层联合吸收促进剂

• 临床试验显示糖尿病患者单次颊含可显著降低空腹及餐后血糖

2. 双层口腔膜：含黏膜黏附层和控释背衬层

• GLP-1RA与甘胆酸钠（GDC）按1:2比例配比实现最优透皮通量
• 猪颊组织实验证实12小时持续释药

新型递送途径展望

1. 透皮贴剂：规避首过效应，支持非侵入式给药
2. 鼻腔给药：利用鼻腔黏膜高渗透性，借鉴胰岛素及降钙素递送经验
3. 可溶性微针：直接递送至真皮层，消除锐器处理风险

安全性与疗效评估

尽管口服制剂提升便利性，但需警惕潜在风险，如辉瑞丹格列帕（danuglipron）因肝毒性终止开发。未来需重点评估：

• 长期用药安全性
• 药物相互作用
• 代谢产物累积效应

总结

从注射剂到口服/颊含制剂的递送技术迭代，标志着GLP-1治疗正向患者友好型转变。微球技术、黏膜黏附系统及纳米载体等创新方案，通过延长作用时间（周制剂到月制剂）、提高生物利用度（从<1%到>10%）及降低给药频率，显著改善治疗依从性。未来需持续优化制剂稳定性（如提高胃肠道pH耐受性）和安全性（减少局部刺激），推动GLP-1激动剂在肥胖及代谢综合征管理中的广泛应用。

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