加州大学旧金山分校（UCSF）和格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家发现，某些癌症药物有望逆转阿尔茨海默病在大脑中引起的变化，可能减缓甚至逆转其症状。
这项研究首先分析了阿尔茨海默病如何在单细胞层面改变人脑中的基因表达。随后，研究人员寻找了已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的现有药物，这些药物能够逆转基因表达的变化。
研究人员特别寻找能够逆转神经元和大脑中其他类型的脑细胞——胶质细胞（glia）中的基因表达变化的药物，这些细胞在阿尔茨海默病中都受到了损害或改变。接着，研究人员分析了数百万份电子医疗记录，结果显示，一些接受这些药物治疗其他疾病的患者患阿尔茨海默病的风险较低。
当研究人员在阿尔茨海默病的小鼠模型中测试这两种效果最佳的药物（均为癌症药物）的组合时，发现该组合减少了小鼠的大脑退化，并恢复了它们的记忆能力。
“阿尔茨海默病带来复杂的大脑变化，这使得研究和治疗都变得困难，但我们的计算工具让我们可以直接应对这种复杂性。”加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所（UCSF Bakar Computational Health Sciences Institute）的临时主任、儿科学教授、论文的共同高级作者玛丽娜·西罗塔（Marina Sirota）博士表示，“我们很高兴，这种计算方法让我们找到了一种基于现有FDA批准药物的潜在联合疗法。”
这项研究于7月21日发表在《细胞》（Cell）期刊上。研究部分资金由美国国立卫生研究院（NIH）和国家科学基金会（NSF）提供。
大数据揭示新的阿尔茨海默病疗法
阿尔茨海默病在美国影响了700万人，导致认知能力、学习能力和记忆力的持续下降。然而，数十年的研究仅产生了两种获得FDA批准的药物，但都无法显著延缓病情进展。
“阿尔茨海默病可能是由许多基因和蛋白质的多种变化共同导致的，这些变化共同破坏了大脑健康。”格莱斯顿转化医学中心（Center for Translational Advancement）的高级研究员兼主任、加州大学旧金山分校神经学与病理学教授、论文的共同高级作者黄逸东（Yadong Huang）博士说，“这使得药物开发极具挑战性——传统方法通常是一种药物针对一个驱动疾病的基因或蛋白。”
研究团队使用了三个公开的阿尔茨海默病大脑研究的数据，这些研究测量了来自死亡捐献者的大脑细胞中神经元和胶质细胞的单细胞基因表达。研究人员利用这些数据生成了阿尔茨海默病在神经元和胶质细胞中的基因表达特征。
随后，研究人员将这些特征与“连接图谱”（Connectivity Map）数据库中的结果进行比对，该数据库包含了数千种药物对人类细胞基因表达影响的数据。
在1300种药物中，有86种能够逆转阿尔茨海默病在一种细胞类型中的基因表达特征，25种药物能够逆转大脑中多个细胞类型的基因表达特征。但其中只有10种药物已经获得FDA批准用于人体。
通过分析加州大学健康数据仓库（UC Health Data Warehouse）中包含的140万名65岁以上人群的匿名健康信息，研究团队发现，一些使用这些药物的人群患阿尔茨海默病的风险似乎随着时间推移而降低。
“感谢这些现有的数据源，我们从1300种药物缩小到86种，再到10种，最后聚焦到5种。”论文第一作者、前UCSF研究生、现为黄逸东实验室博士后研究员的李雅桥（Yaqiao Li）博士说，“特别是加州大学各健康中心收集的丰富数据直接指向了最有前景的药物。这有点像一场模拟的临床试验。”
联合疗法即将进入临床阶段
李雅桥、黄逸东和西罗塔从5种候选药物中选出了两种癌症药物进行实验室测试。他们预测，来曲唑（letrozole）会对神经元起作用，而伊立替康（irinotecan）则对胶质细胞有效。来曲唑通常用于治疗乳腺癌；伊立替康通常用于治疗结肠癌和肺癌。
研究人员使用了一种具有多种疾病相关突变的阿尔茨海默病小鼠模型。随着年龄增长，这些小鼠表现出类似阿尔茨海默病的症状，并接受了单一药物或两种药物联合治疗。
这两种癌症药物的联合治疗在动物模型中逆转了阿尔茨海默病的多个方面。它逆转了疾病进展过程中神经元和胶质细胞中的基因表达特征，减少了有毒蛋白质团块的形成和大脑退化。更重要的是，它恢复了小鼠的记忆功能。
“看到计算数据在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到验证令人非常兴奋。”黄逸东表示。他预计这项研究很快将进入临床试验阶段，以便在阿尔茨海默病患者中直接测试这种联合疗法。
“如果完全独立的数据源，例如单细胞表达数据和临床记录，引导我们走向相同的通路和相同的药物，并在遗传模型中解决阿尔茨海默病问题，那么我们可能真的找到了一些东西。”西罗塔说道，“我们希望这能迅速转化为阿尔茨海默病患者的真实解决方案。”
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