一盘美味的千层面或节日火腿的香气，足以让饥饿的肚子因期待盛宴而咕咕作响。尽管我们都曾体验过在食物入口之前用眼睛和鼻子“吃”的感觉，但对于一条被称为迷走神经的信息高速公路——它从肠道直接向大脑发送信号——我们却知之甚少。
这些信号传递的不仅仅是吃了什么以及何时吃饱。斯坦福医学院和加利福尼亚州帕洛阿尔托的阿克斯研究所的研究人员在老鼠身上进行的一项新研究，确定了肠道细菌与通常随衰老出现的认知衰退之间的关键联系。
“虽然记忆丧失在衰老中很常见，但它对不同人群的影响方式和年龄各不相同，”病理学助理教授Christoph Thaiss博士说，“我们想了解为什么一些非常年老的人仍然保持认知敏锐，而另一些人则在50多岁或60多岁就开始出现显著衰退。我们学到的是，记忆衰退的时间线并非固定不变；它是由身体主动调节的，而胃肠道是这个过程中的关键调节器。”
这项老鼠研究表明，肠道中自然存在的细菌种群（即肠道微生物组）的组成会随年龄变化——某些细菌种类比其他种类更占优势。这些变化被胃肠道中的免疫细胞识别，从而引发炎症反应，削弱了迷走神经向海马体（负责记忆形成和空间导航的大脑区域）传递信号的能力。刺激老年动物迷走神经的活动，将年老健忘的老鼠变成了胡须敏锐的聪明家伙，能够像年轻同类一样灵巧地记住新物体并从迷宫中逃脱。
“仅仅通过改变肠道-大脑交流就能逆转年龄相关认知衰退的程度，这令人惊讶，”Thaiss说，“我们倾向于认为记忆衰退是大脑固有的过程。但这项研究表明，我们可以通过改变胃肠道的组成来增强记忆形成和大脑活动——这是一种对大脑的远程控制。”
Thaiss也是帕洛阿尔托阿克斯研究所的核心研究员，是该研究的资深作者，该研究将于3月11日发表在《自然》杂志上。病理学助理教授、阿克斯研究所创新研究员Maayan Levy博士是另一位资深作者。宾夕法尼亚大学研究生Timothy Cox是该研究的第一作者。
“我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外周干预来调节，”Levy说，“由于胃肠道可以通过口服方式轻松接触，调节肠道微生物组代谢物的丰度是一种控制大脑功能的非常有吸引力的策略。”
信号来自身体内部
数百种细菌舒适地栖息在我们的肠道中，这一观点曾经令人惊讶。但肠道微生物组正在经历媒体热潮，因为人们意识到它的功能不仅对消化食物至关重要，而且对整个健康也很重要。大约十多年前，研究人员表明，改变啮齿动物的肠道微生物组会影响其社交和认知行为。Thaiss和Levy想知道，类似的过程是否可能是通常与衰老相关的记忆丧失和认知问题的原因。
从身体内部到大脑的信号——例如通过迷走神经从肠道传到大脑的信号——是所谓内感觉的一部分。相比之下，来自身体外部的信号，主要通过五种感官（味觉、触觉、嗅觉、视觉和听觉）传递，称为外感觉。
“外感觉基本上是我们感知外部的方式，”Thaiss说，“我们对此如何运作有很多详细知识。但我们对大脑如何感知身体内部发生的事情知之甚少。我们不知道有多少种内感觉，甚至不知道它们感知的是什么。很明显，我们的外感觉能力会随着年龄增长而下降——例如，我们逐渐需要眼镜和助听器。而这项研究表明，衰老也会影响内感觉。”
为了验证肠道微生物组在许多人经历的“老糊涂”中扮演角色的理论，研究人员将年幼（2个月大）的老鼠与年老（18个月大）的老鼠关在一起。近距离共同生活（和排便）使幼鼠暴露于老年小鼠的肠道微生物组，反之亦然。一个月后，研究人员检查了老年和幼年动物微生物组的组成。
他们发现，共享住所使幼鼠的微生物组更接近于老年动物的微生物组。当比较老鼠识别新物体或寻找迷宫出口的能力时，拥有“老年”微生物组的幼鼠表现明显差于同龄鼠——对新奇物体表现出较少的好奇心，并在迷宫中像老年动物一样笨拙地徘徊。
当研究人员比较在无菌环境中出生并长大的幼鼠和老年鼠（意味着两组都没有肠道细菌）时，幼鼠保持了形成记忆的能力。但是，当他们将来自老年老鼠的微生物组移植到无菌幼鼠体内时，幼鼠在记忆和认知测试中再次表现得像老年动物。有趣的是，无菌老年鼠随着年龄增长并未出现记忆和认知丧失，其表现与2个月大的动物一样好。
引人注目的是，用广谱抗生素治疗拥有“老年”微生物组（因此认知能力下降）的幼鼠两周，恢复了动物的认知能力，使它们像对照组一样热切地探索陌生物体并穿梭迷宫。
“物体识别测试就像人类的认知识别测试，其中你被展示一系列图像，然后必须在一段时间后记住哪些之前见过，”Thaiss说，“而迷宫测试就像人们试图记住他们在大型购物中心把车停在哪里。这些任务在老鼠和人身上的共同点是，它们非常依赖于海马体的活动，因为那里是记忆编码的地方。”
它们的肠道有何不同？
进一步深入研究，研究人员确定了随着年龄增长，老鼠肠道微生物组组成发生的特定变化。特别是，一种名为Parabacteroides goldsteinii的细菌的相对丰度在老年老鼠中增加，并且与动物的认知衰退直接相关。他们表明，用这种细菌定植幼鼠的肠道会抑制其在物体识别和迷宫逃脱任务中的表现，并且这种缺陷与海马体活动的减少相关。
然而，当他们用一种激活迷走神经的分子治疗老年老鼠时，动物的认知表现与幼年动物无法区分。
进一步的实验表明，Parabacteroides goldsteinii细菌的日益流行与一种称为中链脂肪酸的代谢物数量增加有关，并且这些代谢物导致肠道中一组称为髓系细胞的免疫细胞启动炎症反应。这种炎症抑制了迷走神经的活动、海马体的活动以及形成持久记忆的能力。
“胃肠道可以说是人类进化史上最先进化的器官系统，因此大脑认知过程的进化无疑受到来自肠道信号的塑造，”Levy说，“很可能来自胃肠道的信号在记忆形成的情境化中起着重要作用。”
Thaiss补充道：“基本上，我们确定了通往认知衰退的三步通路，始于胃肠道衰老以及随后的微生物和代谢变化。胃肠道中的髓系细胞感知到这些变化，它们的炎症反应通过迷走神经损害了肠道与大脑之间的连接。这是记忆衰退的直接驱动因素。如果我们恢复迷走神经的活动，我们就可以将老年动物的记忆功能恢复至年轻动物水平。”
研究人员现在正在研究人类中是否存在类似的肠道微生物组和大脑活动通路，以及它是否也导致与年龄相关的认知衰退。重要的是，迷走神经刺激已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗抑郁症或癫痫，并有助于中风康复。研究人员还有兴趣开发无创监测甚至控制外周神经元活动的方法，以影响记忆形成和认知。
“我们希望这些发现最终能够转化为临床实践，以对抗人类与年龄相关的认知衰退，”Thaiss说。
来自费城莫奈化学感官中心、加州大学欧文分校、爱尔兰科克大学、Calico生命科学有限责任公司和费城儿童医院的研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究得到了阿克研究所、美国国立卫生研究院（资助号NIH DK019525, T32AG000255, F30AG081097, T32HG000046, F30AG080958, DP2-AG-067511, DP2-AG-067492, DP1-DK-140021, R01-NS-134976和R01-DK-129691）、Burroughs Wellcome基金、美国癌症协会、Pew学者奖、Searle学者计划、Edward Mallinckrodt Jr.基金会、W.W. Smith慈善信托、Blavatnik家庭奖学金、预防癌症基金会、Polybio研究基金会、V基金会、Kathryn W. Davis老龄化大脑学者计划、McKnight大脑研究基金会、Kenneth Rainin基金会、IDSA基金会和人类前沿科学计划的支持。
关于斯坦福医学院
斯坦福医学院是一个综合性的学术医疗系统，包括斯坦福大学医学院以及成人和儿童医疗保健系统。它们共同通过合作研究、教育和临床护理，充分发挥生物医学的潜力。更多信息，请访问med.stanford.edu。
【全文结束】