一项单一的基因突变能够保护注定会早发阿尔茨海默病的人群——现在我们知道了原因。
该基因突变影响一种名为reelin的蛋白质，这种蛋白质指导脑细胞清除疾病的可疑元凶——有毒的淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。新研究揭示，该突变使reelin的工作效率大幅提高。
专家表示，这一发现可能为这种疾病带来变革性疗法。
“我从未想过它会如此具有保护性，以至于实际上抵消了显性早发性阿尔茨海默病突变的影响，”未参与这项新研究的德克萨斯大学西南医学中心神经科学家约阿希姆·赫尔茨博士告诉Live Science。“这是我做梦都没想到的。”
两个基因的故事
解开这种保护性突变的作用机制，始于一个面临截然相反问题的人群：一种极其有害的突变会加速阿尔茨海默病。
几十年来，哥伦比亚麦德林附近郁郁葱葱的山谷中的人们一直面临着过早的记忆丧失。
神经学家弗朗西斯科·洛佩拉博士在该地区长大。还在医学院时，他就遇到了第一个病例：一名47岁的男性出现了通常在老年痴呆症患者身上才会出现的记忆症状。洛佩拉走遍该地区，决心绘制出人们面临早期记忆丧失的地图。他最终确定了数千名受一种罕见遗传性阿尔茨海默病影响的人。这种疾病是常染色体显性遗传，意味着任何携带至少一个突变早老素1（PSEN1）基因副本的人，都会像时钟一样在45岁左右失去记忆。
洛佩拉在绘制受影响人群方面的工作对痴呆症研究至关重要，但他最重要的贡献是在2024年去世前一年做出的。他合著了一篇发表在《自然医学》期刊上的论文，详细描述了一位他在哥伦比亚旅行中遇到的患者。这位患者携带PSEN1基因突变，但直到60多岁才患上阿尔茨海默病。这在神经学上相当于一栋房子尽管地基出现了本应致其倒塌的裂缝，却依然屹立了几十年。
洛佩拉发现，这个人的韧性大脑得到了另一种突变的支持，这种突变以描述它的哥伦比亚和波士顿研究中心命名为COLBOS。
提高效率
这项于2025年12月发表在《美国化学会志》上的新研究，确确定了COLBOS突变是如何保护患者大脑数十年的。
当COLBOS变异体于2023年首次被发现时，科学家们注意到该突变改变了细胞信号蛋白reelin的功能。这种蛋白质促进脑细胞之间新连接的形成，防止有毒的tau蛋白被激活，并阻止淀粉样蛋白斑块在大脑中积聚。
[图片说明：在C中，表达reelin的细胞（红色）刺激了绿色胶质纤维的生长，这些纤维有助于构成中枢神经系统；而在B中，红色细胞不表达reelin，胶质纤维则更加杂乱。]
COLBOS改变了reelin与另一种信号分子——硫酸乙酰肝素的结合方式。硫酸乙酰肝素是一种存在于人类几乎所有细胞类型（包括神经元）表面的糖。但reelin结合能力如何影响阿尔茨海默病进程仍不清楚。在这篇新论文中，纽约伦斯勒理工学院的分子生物学家王春雨及其同事绘制了这一过程。
王的研究依赖于一种称为表面等离子体共振的技术，该技术可以揭示自由漂浮的分子（在此例中为reelin）与固定在传感器表面的分子（在此例中为硫酸乙酰肝素）结合的紧密程度。王的团队发现，COLBOS突变像分子胶一样，加强了两者之间的键合，表明它可能导致reelin在大脑神经元表面积聚。
这一变化解释了COLBOS为何能够抵御阿尔茨海默病。当reelin与硫酸乙酰肝素结合时，这种蛋白质会定位到脑细胞表面，在那里它的抗阿尔茨海默信号传导最为有效。王说，在这里，reelin可以通过减缓阿尔茨海默病的关键过程（如tau蛋白的磷酸化）来更轻松地抵御认知衰退。磷酸化会破坏tau蛋白本已有序的结构，导致有毒缠结在神经元中积聚。
赫尔茨在20年前通过一系列论文绘制了reelin通路的大部分内容。赫尔茨的工作是在小鼠身上进行的，尽管他的团队预测reelin突变可能具有神经保护作用，但直到洛佩拉不懈的临床工作，这一理论才得到证实。
艰苦的战斗
不幸的是，正如洛佩拉所指出的，COLBOS突变只能延缓而非阻止罕见阿尔茨海默病突变患者发病。赫尔茨的理论是，抱歉，上次输出不完整。现在继续补全翻译并以正确格式结束。
文中提到，携带PSEN1突变的患者的内溶酶体区室（可将其视为细胞的“碎纸机”，负责切碎tau蛋白和淀粉样蛋白等麻烦蛋白）存在功能缺陷。他补充说，COLBOS突变使将这些蛋白送入碎纸机的过程更有效率。
但赫尔茨说，随着大脑衰老，尽管有reelin的效应，碎纸机本身的缺陷变得越来越难以克服，最终导致阿尔茨海默病。
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王指出，近期研究表明，产生reelin的神经元是阿尔茨海默病中最早死亡的一批。没有这些神经元，reelin的产量就会减少，有毒废物堆积，阿尔茨海默病随之加速。
王假设，即使reelin数量较少，如果能让它在脑细胞表面更高效地发挥作用，也可能保护此类患者免受进一步症状的困扰。王目前正在与伦斯勒理工学院的一位同事讨论，基于这些发现开发一种增强reelin信号传导的基因疗法。
王指出，即使研究人员只能将阿尔茨海默病病程延缓哥伦比亚患者通过COLBOS突变所获得的二十年中的一小部分，这也将是该疾病迄今实现的最大改善。他说，目前市面上针对这种疾病的药物最多只能将独立生活期延长两到三年，所以“二十年是惊人的。”
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