早期阿尔茨海默病中的莱卡奈单抗Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease | New England Journal of Medicine

摘要

背景

可溶性和不可溶性聚集的β-淀粉样蛋白(Aβ)的累积可能启动或加剧阿尔茨海默病的病理过程。莱卡奈单抗(lecanemab)是一种人源化IgG1单克隆抗体，能够高亲和力结合Aβ可溶性原纤维，目前正用于早期阿尔茨海默病患者的测试。

方法

我们开展了一项为期18个月的多中心、双盲、III期试验，纳入50至90岁经正电子发射断层扫描(PET)或脑脊液检测证实存在淀粉样蛋白沉积的早期阿尔茨海默病患者（由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度痴呆）。参与者按1:1比例随机分配接受静脉注射莱卡奈单抗（每千克体重10mg，每两周一次）或安慰剂。主要终点是18个月时临床痴呆评定量表-总分(CDR-SB；范围0至18，分数越高表示损伤越严重)较基线的变化。关键次要终点包括PET上淀粉样蛋白负荷的变化、阿尔茨海默病评估量表14项认知子量表(ADAS-cog14；范围0至90；分数越高表示损伤越严重)评分、阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS；范围0至1.97；分数越高表示损伤越严重)以及阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表(ADCS-MCI-ADL；范围0至53；分数越低表示损伤越严重)评分。

结果

共纳入1795名参与者，898名分配接受莱卡奈单抗，897名分配接受安慰剂。两组基线CDR-SB评分平均约为3.2。18个月时，莱卡奈单抗组校正后的最小二乘均值变化为1.21，安慰剂组为1.66（差异，-0.45；95%置信区间[CI]，-0.67至-0.23；P<0.001）。在一项涉及698名参与者的亚组研究中，莱卡奈单抗组脑淀粉样蛋白负荷的降低幅度大于安慰剂组（差异，-59.1 centiloids；95% CI，-62.6至-55.6）。两组在从基线变化的其他平均差异中，有利于莱卡奈单抗的有：ADAS-cog14评分，-1.44（95% CI，-2.27至-0.61；P<0.001）；ADCOMS，-0.050（95% CI，-0.074至-0.027；P<0.001）；ADCS-MCI-ADL评分，2.0（95% CI，1.2至2.8；P<0.001）。莱卡奈单抗导致26.4%的参与者出现输液相关反应，12.6%的参与者出现伴有水肿或渗出的淀粉样蛋白相关影像学异常。

结论

莱卡奈单抗减少了早期阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白标志物，并在18个月时使认知和功能测量指标的下降程度略低于安慰剂，但与不良事件相关。需要更长期的试验来确定莱卡奈单抗在早期阿尔茨海默病中的有效性和安全性。（由卫材和百健资助；Clarity AD临床试验注册号，NCT03887455。）

方法

试验设计和监督

Clarity AD是一项为期18个月的多中心、双盲、安慰剂对照、平行组试验，针对早期阿尔茨海默病患者。符合条件的参与者按1:1比例随机分配接受静脉注射莱卡奈单抗（每千克体重10mg，每两周一次）或安慰剂。随机化根据临床亚组（基于以下所述标准的阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病性痴呆）、基线时是否同时使用经批准的阿尔茨海默病症状治疗药物（如乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚或两者）、载脂蛋白E（ApoE）ε4携带者或非携带者以及地理区域进行分层。在试验期间，参与者接受血浆生物标志物的系列血液检测，并可参与三个可选亚组研究，评估通过正电子发射断层扫描（PET）测量的脑淀粉样蛋白负荷的纵向变化、通过PET测量的脑tau病理特征以及阿尔茨海默病的脑脊液（CSF）生物标志物。

该试验按照国际人用药品注册技术协调会指南和赫尔辛基宣言的伦理原则进行。试验获得各中心机构审查委员会或独立伦理委员会的批准，所有参与者均提供书面知情同意。赞助商卫材与学术作者合作设计试验并分析数据，提供莱卡奈单抗和安慰剂，为医学写作提供资金，并协助起草手稿。赞助商不能延迟或干预出版。第一、第二和第十六作者在卫材资助的专业医学写作协助下撰写了手稿初稿，所有作者都参与了后续草稿的撰写。赞助商与作者和现场调查员之间签订了保密协议。百健为试验提供了部分资金。

由阿尔茨海默病和统计学专家组成的独立数据和安全监测委员会在试验期间审查了非盲安全数据。一个独立的医疗监测团队（成员不了解试验分组情况）审查了淀粉样蛋白相关影像学异常、输液相关反应和超敏反应。临床评估评分员不了解安全评估和试验分组情况。所有作者都保证数据的完整性和准确性、试验对方案的忠实度（可在NEJM.org上获取该文章的全文）以及不良事件的全面报告。

入选标准

该试验纳入50至90岁的参与者，根据国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会标准，患有阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病性痴呆。淀粉样蛋白阳性通过PET或Aβ1–42的脑脊液测量确定。所有参与者在韦氏记忆量表IV-逻辑记忆II中均有客观的 episodic 记忆障碍，表现为低于年龄调整平均值至少1个标准差。

终点

主要疗效终点是18个月时临床痴呆评定量表(CDR)-总分(CDR-SB)较基线的变化。CDR-SB评分是阿尔茨海默病临床试验中使用的经验证结果测量指标，通过采访患者及其照护伙伴获得，捕捉认知和功能。它评估患者和照护者认为重要的六个领域（记忆、定向、判断和问题解决、社区事务、家庭和爱好、个人护理）。每个领域的评分范围为0至3，分数越高表示损伤越严重。总分范围为0至18，评分为0.5至6表示早期阿尔茨海默病。

关键次要终点是18个月时以下各项较基线的变化：在亚组研究中通过centiloids（使用 florbetaben、florbetapir 或 flutemetamol 示踪剂）测量的PET上淀粉样蛋白负荷、阿尔茨海默病评估量表14项认知子量表(ADAS-cog14；范围0至90，分数越高表示损伤越严重)评分、阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS；范围0至1.97，分数越高表示损伤越严重)以及阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表(ADCS-MCI-ADL；范围0至53，分数越低表示损伤越严重)评分。生物标志物评估包括脑脊液生物标志物（Aβ1–40、Aβ1–42、总tau、磷酸化tau 181[p-tau181]、neurogranin和神经丝轻链[NfL]）和血浆生物标志物（Aβ42/40比率、p-tau181、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]和NfL）。tau PET和容积磁共振成像(MRI)结果尚未完全分析。

一项预先指定的探索性和未调整多重性分析考察了全球CDR评分（范围0至3，分数越高表示损伤越严重）恶化的发生时间。该终点定义为连续两次就诊时全球CDR评分至少增加0.5分的首次发生时间。

统计分析

本试验的样本量基于比较莱卡奈单抗和安慰剂对主要疗效终点（18个月时CDR-SB评分较基线的变化）的估计。根据莱卡奈单抗IIb期试验的数据，估计18个月时安慰剂组CDR-SB评分较基线变化的标准差为2.031分，莱卡奈单抗与安慰剂之间的估计治疗差异为0.373分。这一估计对应于莱卡奈单抗组认知功能下降比安慰剂组少25%，并基于阿尔茨海默病文献、统计原则和与监管机构的协议，被认为具有临床意义。因此，在假设本试验18个月时脱落率为20%的情况下，总样本量为1566名参与者，包括783名接受莱卡奈单抗的参与者和783名接受安慰剂的参与者，将为试验提供90%的把握度，使用双样本t检验在双侧alpha水平0.05下检测治疗差异。样本量增加了200，以考虑在2019冠状病毒病(Covid-19)最初6个月高峰期错过连续三次或更多剂量的参与者，这符合与监管机构之前的协议。未计划或进行关于无效性或有效性的中期分析。

疗效分析在改良意向治疗人群中进行，该人群定义为接受至少一剂莱卡奈单抗或安慰剂并有基线评估和至少一次给药后主要疗效(CDR-SB)测量的随机分配参与者。对缺失数据的主要分析稳健性进行的敏感性分析包括协方差的秩分析并插补缺失值。进行了额外的敏感性分析以评估因淀粉样蛋白相关影像学异常导致的功能性揭盲的潜在影响以及因Covid-19相关缺勤导致的漏服剂量的影响（见补充附录，可在NEJM.org获取）。安全性在安全人群中进行评估，该人群定义为接受至少一剂莱卡奈单抗或安慰剂的参与者。安全性评估包括不良事件监测、生命体征、体格检查、临床实验室变量和12导联心电图。通过在第9、13、27、53和79周以及安全监测的3个月随访访问（第91周）进行中央读取的MRI，全程监测淀粉样蛋白相关影像学异常的发生情况。此外，PET上淀粉样蛋白负荷、PET上tau病理特征以及阿尔茨海默病脑脊液生物标志物亚组研究的人群是接受至少一剂莱卡奈单抗或安慰剂并接受基线PET或脑脊液评估和至少一次给药后评估的参与者。

主要分析未对缺失值进行插补。18个月时CDR-SB评分较基线变化的主要分析使用混合模型进行重复测量，将基线CDR-SB评分作为协变量，包括试验组、就诊时间、分层变量（即临床亚组、基线时是否使用阿尔茨海默病症状治疗药物[是或否]、ApoE ε4携带状态[携带者或非携带者]和地理区域[北美、欧洲和亚太地区]）、基线CDR-SB评分-就诊时间交互作用以及试验组-就诊时间交互作用作为固定效应。如果主要终点结果的组间差异显著，则将按以下顺序分层测试关键次要终点：亚组测试中PET测量的18个月时淀粉样蛋白负荷较基线的变化（以centiloids为单位）以及18个月时ADAS-cog14评分、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL评分较基线的变化，均在改良意向治疗人群中进行。每个测试均在alpha水平0.05（双侧）进行，并且只有在先前测试在双侧水平0.05显著时才进行。设计和分析方法的更多细节见补充附录和方案。

结果

参与者

共筛选5967人，1795人接受随机化；898人分配接受莱卡奈单抗，897人分配接受安慰剂，试验地点位于北美、欧洲和亚洲的235个中心，时间从2019年3月至2021年3月。其中，莱卡奈单抗组729人（81.2%）和安慰剂组757人（84.4%）完成了试验并有主要终点数据可用（图1）。改良意向治疗人群包括1734名参与者（莱卡奈单抗组859人，安慰剂组875人），安全人群包括所有1795名随机分配的参与者。三个纵向亚组研究的入组情况包括：淀粉样蛋白负荷PET亚组研究698人，tau病理特征PET研究257人，脑脊液生物标志物亚组研究281人。亚组研究人群的基线特征与主分析中的一般相似。本试验努力增强全球入组多样化参与者（20%非白人），包括在美国，3638名筛查参与者中有6.1%和28.1%分别为黑人和西班牙裔，随机分配参与者中分别为4.5%和22.5%。两试验组的参与者基线特征总体相似（表1）。这些特征与涉及早期阿尔茨海默病患者的群体研究中观察到的相似，尽管在美国黑人的代表性不足，在美国西班牙裔的代表性过高。试验人群的代表性见补充附录中的表S1。

图1 筛查、随机化和随访。

完成第42次就诊（18个月）的参与者被视为完成试验。如果试验中止的主要原因是缺失，则将参与者计入"其他"中止原因。改良意向治疗人群包括接受至少一剂莱卡奈单抗或安慰剂并接受主要终点评估的随机分配参与者。PET表示正电子发射断层扫描。

表1 参与者基线特征（改良意向治疗人群）

注：*标准差值为均值±SD。ApoE表示载脂蛋白E。

†种族和族裔由参与者确定。

‡全球临床痴呆评定(CDR)评分范围为0至3，分数越高表示损伤越严重。评分为0.5被视为阿尔茨海默病的阈值，是试验入组所必需的。

§临床痴呆评定-总分(CDR-SB)评分范围为0至18，分数越高表示损伤越严重。

¶正电子发射断层扫描(PET)淀粉样蛋白负荷值适用于PET亚组研究人群。

‖阿尔茨海默病评估量表14项认知子量表(ADAS-cog14)评分范围为0至90，分数越高表示损伤越严重。

**阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)值范围为0至1.97，分数越高表示损伤越严重。

††阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表(ADCS-MCI-ADL)评分范围为0至53，分数越低表示损伤越严重。

‡‡简易精神状态检查(MMSE)评分范围为0至30，分数越低表示损伤越严重。

终点结果

莱卡奈单抗组和安慰剂组的基线平均CDR-SB评分均约为3.2，与早期阿尔茨海默病（评分为0.5至6）一致。18个月时，莱卡奈单抗组CDR-SB评分较基线的校正后平均变化为1.21，安慰剂组为1.66（差异，-0.45；95%置信区间[CI]，-0.67至-0.23；P<0.001）（图2A和表2）。

图2 主要和关键次要终点。

除B组外，所有面板均显示改良意向治疗人群的结果。A组显示主要终点临床痴呆评定-总分(CDR-SB)的评分结果。六个领域的评分范围均为0至3，分数越高表示损伤越严重。总分范围为0至18，评分为0.5至6表示早期阿尔茨海默病。基线变化的校正后平均值、标准误差（由𝙸条表示）和P值是使用重复测量的混合模型得出的，包括试验组、就诊时间、试验组-就诊时间交互作用、临床亚组、基线时是否使用阿尔茨海默病症状治疗药物、ApoE ε4携带状态、地理区域以及基线值-就诊时间交互作用作为固定效应，基线值作为协变量。B至E组显示关键次要终点的结果；值以与主要终点相同的方式计算。B组显示亚组研究中PET测量的淀粉样蛋白负荷较基线变化的结果（以centiloids为单位，使用florbetaben、florbetapir或flutemetamol示踪剂）。C组显示阿尔茨海默病评估量表14项认知子量表(ADAS-cog14；范围0至90，分数越高表示损伤越严重)评分较基线变化的结果。D组显示阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS；范围0至1.97，分数越高表示损伤越严重)较基线变化的结果。E组显示阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表(ADCS-MCI-ADL；范围0至53，分数越低表示损伤越严重)评分较基线变化的结果。

表2 主要和次要终点（改良意向治疗人群）

在涉及698名参与者的PET淀粉样蛋白负荷亚组研究（关键次要终点）中，莱卡奈单抗组的基线平均淀粉样蛋白水平为77.92 centiloids，安慰剂组为75.03 centiloids。18个月时，莱卡奈单抗组淀粉样蛋白负荷较基线的校正后平均变化为-55.48 centiloids，安慰剂组为3.64 centiloids（差异，-59.12 centiloids；95% CI，-62.64至-55.60；P<0.001）（图2B和表2）。在改良意向治疗人群中，莱卡奈单抗组的基线平均ADAS-cog14评分为24.45，安慰剂组为24.37。18个月时，莱卡奈单抗组ADAS-cog14评分较基线的校正后平均变化为4.14，安慰剂组为5.58（差异，-1.44；95% CI，-2.27至-0.61；P<0.001）（图2C和表2）。改良意向治疗人群中，莱卡奈单抗组的基线平均ADCOMS为0.398，安慰剂组为0.400。18个月时，莱卡奈单抗组ADCOMS较基线的校正后平均变化为0.164，安慰剂组为0.214（差异，-0.050；95% CI，-0.074至-0.027；P<0.001）（图2D和表2）。在改良意向治疗人群中，莱卡奈单抗组的基线平均ADCS-MCI-ADL评分为41.2，安慰剂组为40.9。18个月时，莱卡奈单抗组ADCS-MCI-ADL评分较基线的校正后平均变化为-3.5，安慰剂组为-5.5（差异，2.0；95% CI，1.2至2.8；P<0.001）（图2E和表2）。

对于这些评估中的每一项，通过目视检查图表可以明显看出试验组在3个月时就出现了分离。然而，由于没有预先指定包含对任何中间时间点的多重比较置信区间调整的分析计划，因此无法得出结论。

对CDR-SB评分的敏感性分析评估了Covid-19（漏服剂量）的影响以及因淀粉样蛋白相关影像学异常导致功能性揭盲的潜在偏差，结果通常与主要分析一致（表S2）。结果在关键随机化分层以及影响阿尔茨海默病的其他因素中也是一致的（图S1至S4）。涉及ApoE ε4纯合子（占试验人群的15%）的探索性亚组分析在数值上有利于ADAS-cog14和ADCS-MCI-ADL评分的莱卡奈单抗，但对CDR-SB评分和ADCOMS则不然。对涉及脑脊液和血浆生物标志物的终点的预先指定分析结果显示，与安慰剂相比，莱卡奈单抗在所有评估中均有数值上的改善，除了脑脊液NfL（图S5）。在对全球CDR评分恶化的发生时间进行的预先指定、未调整多重性的分析中，向下一阶段痴呆进展的危险比（0.69）在数值上有利于莱卡奈单抗而非安慰剂（图S6）。

安全性

莱卡奈单抗组0.7%的参与者和安慰剂组0.8%的参与者发生了死亡（表3）。研究者认为没有死亡与莱卡奈单抗相关或发生在淀粉样蛋白相关影像学异常期间。严重不良事件发生在莱卡奈单抗组14.0%的参与者和安慰剂组11.3%的参与者中。最常报告的严重不良事件是输液相关反应（莱卡奈单抗组1.2%，安慰剂组0）、伴有水肿或渗出的淀粉样蛋白相关影像学异常（0.8%和0）、心房颤动（0.7%和0.3%）、晕厥（0.7%和0.1%）以及心绞痛（0.7%和0）。两组中不良事件的总体发生率相似（表3）。导致试验药物停用的不良事件发生在莱卡奈单抗组6.9%的参与者和安慰剂组2.9%的参与者中。莱卡奈单抗组中最常见的不良事件（影响>10%的参与者）是输液相关反应（莱卡奈单抗组26.4%，安慰剂组7.4%）；伴有脑微出血、脑大出血或浅表含铁血黄素沉积的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA-H；莱卡奈单抗组17.3%，安慰剂组9.0%）；伴有水肿或渗出的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA-E；莱卡奈单抗组12.6%，安慰剂组1.7%）；头痛（莱卡奈单抗组11.1%，安慰剂组8.1%）；以及跌倒（莱卡奈单抗组10.4%，安慰剂组9.6%）。输液相关反应大多为轻度至中度（1级或2级，96%），并在首次给药时发生（75%）。总共56%的参与者没有为输液相关反应服用预防药物（即非甾体抗炎药、抗组胺药或糖皮质激素）。在后续剂量服用预防药物的参与者中，63%没有发生额外反应。

表3 不良事件

注：*ARIA表示淀粉样蛋白相关影像学异常，ARIA-E表示伴有水肿或渗出的淀粉样蛋白相关影像学异常，ARIA-H表示伴有含铁血黄素沉积的淀粉样蛋白相关影像学异常，Covid-19表示2019冠状病毒病。

†与莱卡奈单抗或安慰剂相关的不良事件由研究者确定。

‡ARIA事件基于MRI研究的中央审查，包括双盲干预期后发生的事件。

§并发伴有水肿或渗出的淀粉样蛋白相关影像学异常的有症状伴有含铁血黄素沉积的淀粉样蛋白相关影像学异常被归入伴有水肿或渗出的淀粉样蛋白相关影像学异常。

莱卡奈单抗的ARIA-E事件主要为轻度至中度（91%），基于使用方案定义的影像中央读取。这些事件大多无症状（78%），在治疗期前3个月内发生（71%），并在检测后4个月内解决（81%）。莱卡奈单抗组2.8%的参与者出现有症状的ARIA-E；常见报告的症状有头痛、视觉障碍和意识混乱。单独ARIA-H（即未同时出现ARIA-E的ARIA-H参与者）的发生率为莱卡奈单抗组8.9%，安慰剂组7.8%。单独有症状ARIA-H的发生率为莱卡奈单抗组0.7%，安慰剂组0.2%。与单独有症状ARIA-H最相关的症状是头晕。大出血发生在莱卡奈单抗组898名参与者中的5名（0.6%）和安慰剂组897名参与者中的1名（0.1%）。并发ARIA-E的ARIA-H往往早期发生（6个月内）。单独ARIA-H在整个试验过程中发生。ARIA-E和ARIA-H在ApoE ε4非携带者中数值上少于携带者，在ApoE ε4纯合子中比在ApoE ε4杂合子中更频繁（表3）。

讨论

在本III期试验中，与安慰剂相比，莱卡奈单抗的CDR-SB评分较基线变化（主要终点）较小，有利于莱卡奈单抗。次要临床终点的结果与主要终点的方向一致。与单体淀粉样蛋白相比，莱卡奈单抗对可溶性聚集的Aβ物种具有高选择性，对纤维状淀粉样蛋白具有中等选择性；这种特性被认为针对最具毒性的病理淀粉样蛋白物种。18个月治疗后，在淀粉样蛋白亚组研究中，莱卡奈单抗组的平均淀粉样蛋白水平为22.99 centiloids，低于淀粉样蛋白阳性的阈值（约30 centiloids），超过此阈值的参与者被认为具有升高的脑淀粉样蛋白水平。在脑脊液亚组研究和涉及总体人群的血浆分析中，除NfL外，与安慰剂相比，莱卡奈单抗对淀粉样蛋白、tau、神经退行性变和神经炎症（血浆GFAP）的标志物降低程度更大；NfL对神经退行性变的敏感性较低，且变化时间进程较慢。

CDR-SB评分主要终点中临床有意义效果的定义尚未确定；然而，本试验超过了预先定义的目标，估计治疗差异为0.373分，量表范围为18，基线值为3.2，早期阿尔茨海默病通常以0.5至6的评分特征。在对全球CDR评分连续两次就诊至少增加0.5分的恶化（增加）发生时间进行的预先指定、未调整多重性的探索性分析中，向下一阶段痴呆进展的危险比在数值上有利于莱卡奈单抗而非安慰剂。Clarity AD的开放标签延伸研究正在进行中，以提供18个月后的额外安全性和有效性数据。

在莱卡奈单抗组中，ARIA-E的发生率为12.6%，ARIA-H的发生率为17.3%。这些发生率分别与莱卡奈单抗IIb期试验中的9.9%和10.7%相比，在该试验中，每两周接受10mg/kg的组中ApoE ε4携带者代表性不足。ARIA（包括有症状ARIA）的发生率在数值上低于类似临床试验，但药物使用和试验设计的差异不允许直接比较。ARIA-E通常在前3个月内发生，为轻度且无症状，如果轻微则不会导致莱卡奈单抗或安慰剂停用，并在4个月内解决。ARIA（包括有症状ARIA）的总体发生率在ApoE ε4纯合子中最高。

本试验的局限性之一是仅包含18个月的治疗数据；开放标签延伸研究正在进行中。Clarity AD试验在Covid-19大流行期间进行，遇到了包括漏服剂量、延迟评估和并发疾病等障碍。脱落率为17.2%，评估漏服剂量影响的敏感性分析与主要终点分析一致。另一个潜在局限性是使用未对缺失值进行插补的改良意向治疗分析。然而，使用带有插补的标准意向治疗人群进行的敏感性分析产生了类似结果。最后，ARIA的发生可能导致参与者和研究者意识到试验分组情况。我们通过使临床评分员不了解安全评估和试验分组情况，试图最小化这种偏差，并进行了评估ARIA对临床结果影响的敏感性分析，结果显示ARIA对结果没有影响。莱卡奈单抗的额外试验包括早期阿尔茨海默病的5年II期长期延伸试验（ClinicalTrials.gov编号，NCT01767311）和4年III期长期延伸试验（NCT03887455）、临床前阿尔茨海默病的4年AHEAD 3-45试验（NCT04468659）以及显性遗传阿尔茨海默病的4年DIAN-TU（显性遗传阿尔茨海默病网络试验单位）下一代试验（NCT05269394）。

在早期阿尔茨海默病患者中，莱卡奈单抗降低了脑淀粉样蛋白水平，并在18个月时使认知和功能的临床测量指标下降程度略低于安慰剂，但与不良事件相关。需要更长期的试验来确定莱卡奈单抗在早期阿尔茨海默病中的有效性和安全性。

注释

本文于2022年11月29日在NEJM.org发表。

作者提供的数据共享声明可在NEJM.org上获取该文章的全文。

由卫材（监管赞助商）资助，百健提供部分资金。

作者提供的披露表可在NEJM.org上获取该文章的全文。

我们感谢试验参与者及其家人，以及使试验成为可能的所有研究者和现场工作人员（补充附录中列出了合作者名单）；数据和安全监测委员会成员和评分员；Lars Lannfelt和BioArctic工作人员对莱卡奈单抗的早期研究；临床研究组织Worldwide Clinical Trials工作人员在进行试验过程中的持续支持；以及J. David Cox（Mayville Medical Communications）和Lisa Yarenis（卫材）对早期手稿版本的写作和编辑协助，符合良好出版实践4伦理指南。

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