背景：在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中，心室继发性二尖瓣反流（V-sMR）会导致右心室（RV）功能逐渐受损，并对结果产生不利影响。非侵入性的右心室-肺动脉（RVPA）耦合指数可能提供更高的预后价值。
方法：我们回顾性评估了104例患有V-sMR的HFrEF患者的高级超声心动图替代指标。
结果：在中位随访526天期间，有48例患者（占46.2%）达到了因心力衰竭失代偿再住院或全因死亡的复合终点。发生事件的患者相较于未发生事件的患者，其右心室体积显著增大，右心室功能指数较低，且收缩期肺动脉压（sPAP）较高。在右心室-肺动脉耦合测量指标中，右心室游离壁纵向应变（RVFWLS）与sPAP的比值具有最高的预测准确性（曲线下面积为0.730），最佳临界值为0.46%/mmHg（敏感性71%，特异性69%）。Kaplan-Meier分析显示RVFWLS/sPAP<0.46%/mmHg的患者无事件生存率显著降低（对数秩p=0.001）。在多变量Cox回归分析中，RVFWLS/sPAP（风险比0.110，95%置信区间0.012-0.992；p=0.049）成为不良结局的独立预测因子。
结论：RVFWLS/sPAP比值（临界值为0.46%/mmHg）是HFrEF伴V-sMR患者中一个强大而独立的预后标志物。
1 引言
在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中，继发性二尖瓣反流（sMR）代表了一个关键且多因素的临床挑战，即使是轻微的sMR也会对患者的预后产生负面影响。sMR不仅导致左心室（LV）容量过载，还加剧了肺动脉压力，从而增加了右心室（RV）的后负荷。另一方面，sMR是一个受左心室功能障碍以及右心室性能和肺血流动力学影响的多因素条件。
最近关于心力衰竭（HF）和瓣膜性心脏病的欧洲指南强调了在sMR患者中进行全面双心室评估的重要性，特别强调了先进超声心动图技术在诊断和适当风险分层中的作用。此外，通过超声心动图评估的右心室功能障碍在许多心脏疾病中强有力地预测了预后，包括sMR患者。然而，经典的、依赖负荷的右心室功能参数无法准确反映右心室的内在性能，因为负荷条件对右心室功能的影响。在这种情况下，从多普勒超声心动图估计的右心室至肺动脉（RVPA）耦合的超声心动图衍生替代指标作为右心室功能参数索引到收缩期肺动脉压（sPAP），已经作为右心室收缩功能相对于后负荷的代表性指数出现，并且其预后价值已被广泛证明。此外，早期的研究集中在传统的测量如三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）/sPAP比率上，这些指标因其负荷依赖性和仅关注右心室机械的一个方面而受到限制。应变成像和三维超声心动图（3DE）的最新进展允许更详细和敏感地评估右心室收缩性，而三维超声心动图（3DE）是通过超声心动图评估右心室大小和功能的首选方法。
因此，在本研究中，我们旨在确定常规和新型RVPA耦合参数的预后意义，这些参数来自保守治疗的HFrEF人群，涵盖心室sMR（V-sMR）严重程度的整个范围。
2 方法论
为了实现我们的目标，我们回顾性分析了2020年7月至2022年10月期间在罗马尼亚克鲁日县临床急救医院（单三级中心）诊断为HFrEF的住院患者前瞻性采集的经胸超声心动图（TTE）研究。HFrEF的诊断根据现行指南确立，并且经胸三维超声心动图显示射血分数低于40%。纳入标准为（i）年龄>18岁，（ii）诊断为HFrEF，（iii）至少轻度V-sMR。排除标准是原发性二尖瓣疾病、其他显著并发瓣膜疾病、既往瓣膜干预/手术、声窗不佳导致无法获得最佳图像、不完整的TTE图像以及缺乏随访数据。描述患者选择过程的流程图见图1。基线时收集人口统计学和临床数据。本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并获得了克鲁日药学与医学大学伦理委员会的批准（批准号85/19.02.2024）。由于本研究的回顾性质，患者的知情同意需求被豁免。
2.1 超声心动图获取与分析
所有参与者都接受了一项综合的、临床上有指征的高级超声心动图评估，包括二维（2DE）、多普勒、斑点追踪（STE）超声心动图和三维超声心动图（3DE），使用的是商用的Vivid E95扫描仪（GE，Vingmed，霍滕，挪威），配备4Vc经胸探头。在TTE检查时，患者血流动力学稳定，并在HFrEF治疗优化后补偿了心衰。所有检查均由经验丰富的超声心动图技师进行，数字化存储的超声心动图数据集由一名不了解患者病史的资深操作员使用EchoPAC版本204（GE，Vingmed，霍滕，挪威）软件离线分析。根据当前推荐的标准获取左心室、右心室、左心房（LA）和右心房（RA）的大小和功能的传统测量值。SPAP从TR喷射的最大速度和下腔静脉大小及吸气塌陷指数估算的RA压力计算得出。RV顶端聚焦视图用于RA、RV FAC和RVFWLS量化，并通过M模式从四腔心视图计算TAPSE。使用EchoPAC v204中的专用软件模块（4D AutoLVQ、4D AutoRVQ、4D AutoLAQ和AFI LV、AFI RV、AFI LA）进行高级3DE和斑点追踪超声心动图（STE）分析。此外，推导出几个RVPA耦合的非侵入性超声心动图替代指标，作为RV功能参数（TAPSE、分数面积变化FAC、RVFWLS、RVEF）与sPAP的比率，以及RV舒张末期容积与RV每搏输出量的比率（RV ESV/SV）。V-SMR和三尖瓣反流（TR）的严重程度使用多参数算法确定，并通过体绘制3DE数据集派生的多个切割平面验证不存在结构性二尖瓣病变。尽管经食管超声心动图可以提供更多形态学和功能性洞察，特别是在复杂病例中，我们在研究中选择了经胸3DE，因为这是评估MR的可靠方法（当可用时）。V-sMR的严重程度根据近端等速表面积（PISA）法测量的有效反流口面积（EROA）确定，使用30 mm²的阈值来定义严重的V-sMR。所有超声心动图测量均来自窦性节律患者连续三个心动周期或房颤患者连续五个心动周期的平均值。对于3DE数据集，目标最低帧率为每秒20个体积。对于STE测量，使用绝对值以促进统计分析。
2.2 可重复性分析
通过计算组内相关系数（ICCs）和变异系数（CVs）来评估RV体积和功能的高级超声心动图测量的观察者内和观察者间的可重复性。为了评估观察者内变异性，一名研究人员（D.R.H.）在不知道初始测量的情况下重新分析了随机选择的15个定性数据集。对于观察者间变异性，另一名研究人员（M.L.I.）分析了相同的数据集，他不知道第一次分析的结果。
2.3 预后评估
研究的复合终点定义为随访期间因心力衰竭失代偿再住院和全因死亡的组合。通过电话访谈患者或其家属并查阅电子住院记录获取患者生存和再住院数据。死亡状态通过每个患者的国家身份证号码独立核实。对于未发生任何事件的患者，使用其最后一次记录接触日期进行生存分析。临床事件由不知道患者临床和超声心动图特征的医生根据预定义标准严格裁定，以确保结果判定的一致性。
2.4 统计分析
对所有变量进行描述性统计，并使用Shapiro-Wilk检验确定连续变量的分布。正态分布的连续变量报告为均值±标准差，而非正态分布的变量则表示为中位数和四分位距（IQR）。分类变量表示为频数和百分比。连续变量的组间比较使用Student's t检验进行正态分布数据的比较，使用Mann-Whitney U检验进行非正态分布数据的比较，而分类比较使用卡方检验。
对于无事件生存分析，进行了Cox比例风险回归和Kaplan-Meier分析。在单变量Cox回归模型中，p值小于0.05的变量被视为复合终点的潜在预测因子，并随后纳入多变量模型，结果报告为风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI）。在将变量纳入多变量模型之前，计算方差膨胀因子以排除多重共线性，值在1到10之间表明没有共线性。进行接收者操作特性（ROC）曲线分析以评估RVPA耦合替代指标的预测性能，并使用Youden's J指数确定最佳临界值。为了评估RVPA耦合指数之间AUC差异的统计显著性，进行了DeLong检验，然后使用从ROC曲线得出的临界值对患者进行Kaplan-Meier生存分析，使用对数秩检验比较生存曲线。双尾p值<0.05被认为具有统计显著性。所有统计分析均使用SPSS 23版（SPSS Inc., IBM Corp., Chicago, IL, USA）和Mac版R统计软件进行。
3 结果
最终研究队列（表1）包括104例HFrEF和V-sMR患者（中位年龄69岁，73%为男性），其中59%处于NYHA III/IV级。平均3D LVEF为35±8%，中位左心室舒张末期容积（EDV）按体表面积指数化为123 [107–148] ml。V-sMR的严重程度分布为54%轻度，22%中度，24%重度，而TR在大多数情况下为轻度（52%）。
表1
表1. 按事件状态分层的基线临床和超声心动图特征。
在中位随访526天期间，48例（46.2%）患者达到了因心力衰竭失代偿再住院和全因死亡的复合结局。达到复合终点的患者更多处于NYHA III/IV级（p=0.001），晚期（4和5期）慢性肾病患病率更高（p=0.002），且V-sMR更为严重。然而，在达到复合终点和未达到复合终点的患者之间，未发现左心室和左心房大小和功能的统计学显著差异。
相反，右心室评估显示组间存在显著差异。与无事件患者相比，发生事件的患者右心室大小增加，无论是面积（右心室舒张末期面积指数p=0.001，右心室收缩末期面积指数p=0.002），还是3D体积（右心室EDV指数p=0.018，右心室ESV指数p=0.016）。此外，他们的右心室功能也较差（较低的右心室FAC，p=0.008，右心室FWLS，p=0.001，以及3D RVEF，p=0.006）。然而，发生事件的患者sPAP更高（p=0.018），并且显示出更严重的RVPA解耦（所有RVPA耦合替代指标的值更低，p<0.05，除了RVSV/ESV）。
在单变量Cox回归分析中，与复合终点显著相关的临床变量（表2）包括NYHA分级（HR 2.054，95% CI：1.433–2.924，p<0.001）、2型糖尿病（HR 1.368，95% CI：1.081–1.728，p=0.008）、晚期（4和5期）慢性肾病（HR 3.141，95% CI：1.574–6.269，p=0.001）。此外，一些超声心动图变量也显示出与复合终点的显著关联，包括所有五个RVPA耦合替代指标（表2）。因此，在ROC曲线分析中测试了RVPA耦合的非侵入性超声心动图指数的预后能力，结果显示RVFWLS/sPAP具有最高的曲线下面积（AUC）0.730（95% CI：0.603–0.856，图2），显著优于AUC第二高的指数RVFAC/sPAP（0.684，95% CI=0.552–0.817），Z统计量为2.723，DeLong检验的p值为0.004。使用Youden's J指数确定的RVFWLS/sPAP的最佳临界值为0.46%/mmHg（绝对值），其预测复合终点的敏感性为71%，特异性为69%。通过此临界值分层的Kaplan-Meier生存分析显示，RVFWLS/sPAP高于和低于0.46%/mmHg的患者之间无事件生存率存在显著差异（对数秩p=0.001，图3）。
表2
表2. 复合终点的单变量Cox回归分析。
图2
图2. 比较超声心动图右心室至肺动脉耦合指数预后价值的接收者操作特性曲线。AUC，曲线下面积；CI，置信区间；RVEF，右心室射血分数；RVFAC，右心室分数面积变化；RVFWLS，右心室游离壁纵向应变；RVSV/ESV，右心室每搏输出量与收缩末期容积比；sPAP，收缩期肺动脉压；TAPSE，三尖瓣环平面收缩偏移。
图3
图3. 根据RVFWLS/sPAP <和≥0.46%/mmHg分层的Kaplan-Meier无事件生存曲线。RVFWLS，右心室游离壁纵向应变；sPAP，收缩期肺动脉压。
在多变量Cox回归模型（表3）中，在调整混杂因素并基于单变量分析、ROC分析和临床相关性选择变量后，仅有两个不良结局的独立预测因子保留下来：2型糖尿病（HR 1.464，95% CI：1.093–1.959，p=0.010）和RVFWLS/sPAP（HR 0.110，95% CI：0.012–0.992，p=0.049）。最后，将RVFWLS/sPAP添加到包含临床和超声心动图数据（即2型糖尿病、NYHA分级、4或5期慢性肾病、MR和TR等级、LV整体纵向应变、LV EDV指数、sPAP和RA最大容积指数，这些变量包含在表3所述的多变量Cox回归分析中）的基础模型中，提供了增量的预后价值（χ² 34.597 vs. 31.653，p=0.025）。然而，在单变量逻辑回归分析中，RVFWLS/sPAP并不能单独预测全因死亡率（优势比=0.157，95% CI=0.024–1.034，p=0.054）。
表3
表3. 复合终点的多变量Cox回归分析。
通过3DE和STE进行的右心室体积和功能的高级超声心动图测量显示出极好的可重复性。对于第一次测量，3DE测得的RV EDV CV为0.41，3DE测得的RV ESV CV为0.42，STE测得的RVFWLS CV为0.40。观察者内可重复性显示RV EDV的ICC值为0.965，CV为0.43，RV ESV的ICC值为0.973，CV为0.45，RVFWLS的ICC值为0.99，CV为0.42。最后，观察者间可重复性显示RV EDV的ICC值为0.988，CV为0.44，RV ESV的ICC值为0.975，CV为0.45，RVFWLS的ICC值为0.989，CV为0.41。
4 讨论
我们的研究表明，即使在调整其他临床和超声心动图混杂因素后，降低的RVFWLS/sPAP比值仍是HFrEF和V-sMR患者不良结局的强大独立预测因子，特别是因心力衰竭再住院和全因死亡，其最佳临界值为0.46%/mmHg。
4.1 与传统指标和先前研究的比较
直到最近，右心室功能的评估在心脏患者的风险分层中很大程度上被忽视。最近，右心室功能障碍已成为心血管疾病患者发病率和死亡率的重要预测因子。然而，常规进行的二维右心室大小或功能评估存在重大局限性。TAPSE是一种依赖负荷的右心室功能测量方法，容易受到外部交互的影响。此外，它可能会受到各种因素的影响，导致右心室功能的低估，例如图像质量不佳、沿右心室游离壁纵轴的光标不对齐，以及在心脏手术后不能用于右心室功能评估。右心室FAC极不可能准确代表右心室复杂的三维几何形状和新月形结构，因此它需要几何假设来进行体积计算，并不考虑右心室流出道对其泵功能的贡献。因此，心脏磁共振（CMR）已成为计算右心室大小和功能的金标准技术。然而，真正反映右心室内在性能的并非CMR衍生的RVEF，这一点已被广泛证明与其后负荷密切相关。此外，通过右心导管（RHC）或多普勒超声心动图估算的肺动脉压力或肺血管阻力并未考虑到右心室后负荷的水力成分，即动脉弹性（Ea），而仅考虑了稳态成分。右心室收缩末期弹性（Ees）是右心室功能的负荷独立参数，而Ea是通过RHC衍生的压力-体积环测量右心室后负荷的指标，它们代表了心室-动脉功能的金标准指数。作为Ees/Ea表达的右心室-肺动脉耦合是对右心室收缩功能相对于后负荷最准确的表示。然而，通过CMR评估右心室，通过RHC评估右心室压力-体积环无法在每位患者中常规进行。因此，新的右心室功能指标——通过STE测量的RVFWLS或通过3DE测量的RVEF——可能克服TAPSE或FAC通过2DE的局限性，以及CMR的不可用性。然而，它们仍然表现出负荷依赖性，因此提出了将右心室功能参数与多普勒衍生的sPAP比率表示的超声心动图RVPA耦合估计值，作为各种临床条件下侵入性测量RVPA耦合的有价值的替代指标，并可能克服RHC的局限性。
TAPSE/sPAP已广泛用于心脏患者的预后评估，并已针对RHC衍生的RVPA耦合进行了验证。TAPSE/sPAP已被证明可以在各种心血管状况（肺动脉高压、继发性TR、HF、重症监护病房患者或接受MitraClip手术的患者）中预测结果。然而，在我们的患者队列中，无论是TAPSE/sPAP还是FAC/sPAP都没有显示出其风险分层价值。
我们的研究通过结合RVFWLS——一种源自心肌变形成像的参数，反映了收缩性的细微变化——扩展了先前的工作。与TAPSE不同，RVFWLS提供了对RV功能更细致和全面的评估，这似乎转化为更好的风险分层。有趣的是，在我们的患者队列中，作为RVFWLS/sPAP计算的RVPA耦合是结果预测的最佳参数，甚至在ROC分析中优于RVEF/sPAP。这些发现可能反映了其对早期收缩功能障碍的更高敏感性，以及其对RV几何形状和负荷条件的依赖性较小，正如我们之前所展示的那样，扩张型心肌病患者即使没有临床RV衰竭，其RVFWLS值已经低于对照组。
虽然来自COAPT试验的一项分析专注于严重继发性MR患者，显示高级RVPA解耦（RVFWLS/RVSP≤0.5%/mmHg）强有力地预测了不良结果，我们的研究通过评估包括不同程度MR的更广泛的HFrEF队列扩展了这些发现——甚至是轻度MR，这已被证明会恶化预后，因为即使是轻度MR也可能对HFrEF患者的预后产生不利影响。有趣的是，虽然COAPT试验报告了RVFWLS/sPAP在结果预测方面的较高灵敏度（79%），但特异性明显较低（39.5%），可能是由于患者群体和方法学方法的差异。我们的研究，涵盖了更广泛的V-sMR严重程度，显示了更加平衡的灵敏度和特异性（分别为71%和69%），突显了RVPA解耦的预测能力可以根据MR的严重程度和临床背景而有所不同。这些差异强调了在一系列临床情景中考虑RVPA耦合的重要性，包括不太严重的MR患者，以便改善风险分层和患者管理。
最后，在我们的患者队列中，RVFWLS/sPAP比值的可靠性进一步得到了以轻度TR为主的患者的支持。由于TR可以通过多普勒超声心动图由于右心室和右心房之间的快速压力均衡而导致sPAP的低估，这最小化了sPAP低估的风险，并确保我们的RVPA耦合测量准确反映了真实的血流动力学条件。
4.2 病理生理学和临床考虑
我们观察结果的病理生理学基础是复杂的。在HFrEF伴有sMR的情况下，左心室重构升高了左心房压力，随后升高了肺动脉压力。右心室必须适应双重挑战：增加的后负荷与容量负荷相结合。RVFWLS/sPAP比值通过将固有心肌变形指数与肺动脉高压程度结合起来有效地量化了这种相互作用。较低的比值反映了右心室无法充分补偿增加的负荷的情形——这一发现一直与不良重塑和不良临床结果相关联。然而，在大多数先前的研究中，RVPA耦合被评估为TAPSE/sPAP。我们的研究结果表明，RVFWLS/sPAP比值是一个强大的独立预测因子，优于传统的指标如TAPSE/sPAP、RV FAC/sPAP，以及新颖的指标如RVEF/sPAP和RV SV/ESV在我们的HFrEF和V-sMR患者队列中。然而，从病理生理学的角度来看，最准确的超声心动图RVPA耦合表示是从RHC衍生的Ees/Ea比率的替代指标，即RVSV/ESV比率。它已被用作HF和左侧瓣膜疾病患者RVPA耦合的指数，并已被侵入性验证对抗Ees/Ea。然而，在我们的患者队列中，RVFWLS/sPAP的预后价值超过了RVSV/ESV。将RVFWLS/sPAP比值纳入常规超声心动图评估中，可能会显著增强V-sMR和HFrEF患者的危险分层。我们的结果表明，具有RVPA解耦（表现为低RVFWLS/sPAP比值）的患者可以更早识别为高危患者，从而促使采取更具侵略性或针对性的治疗干预措施。不过需要注意的是，我们队列中V-sMR严重程度的分布偏向于轻度V-sMR（54%的病例），这可能会限制我们研究结果的普遍性，尤其是在更严重V-sMR患病率较高的群体中。
4.3 未来方向和局限性
虽然我们的研究结果很有前景，但有几个局限性需要考虑。回顾性设计和适度的样本量可能会限制我们结果的普遍性。我们没有按HFrEF表型对患者进行分层，这可能会影响超声心动图RVPA耦合指数的预后价值。此外，应变成像的可变性和对操作员专业知识的依赖可能会影响RVFWLS测量的再现性。未来需要具有标准化成像协议的前瞻性、多中心研究来验证RVFWLS/sPAP比值的常规临床应用。此外，探索该比值的序列变化可以为疾病进展和治疗反应提供有价值的见解。
5 结论
总之，我们的研究强调了RVFWLS/sPAP比值作为V-sMR和HFrEF患者强大、独立预后标志物的临床价值。通过整合RV收缩性的敏感测量与后负荷程度，这一新指标提供了超越传统参数提供的增量预后信息。
(全文结束)
