犹他大学
犹他大学的化学研究人员发现了一种名为PapB的酶，该酶可以将治疗性肽（类似蛋白质的药物）"系紧"成紧密的环状结构，这一过程被称为大环化。
根据本周发表的一项研究，这种酶促技巧可以帮助药物开发者制造更强效、更持久的GLP-1类药物版本，例如用于治疗糖尿病和肥胖症的司美格鲁肽——Ozempic和Wegovy中的活性成分。
共同作者、犹他大学化学系研究助理兼Sethera Therapeutics公司首席执行官兼联合创始人Karsten Eastman表示，创建环状肽非常有价值，因为这些环状结构使药物更稳定，在体内停留时间更长，甚至对其生物靶点的作用更好。
Eastman在犹他大学化学教授Vahe Bandarian的实验室完成了2023年的博士学位，他表示："肽类物质本身就极其难以处理，因为它们有很多反应性化学基团。但正是这些特性使它们在生物学中表现出色。你可以在体内获得所需的反应类型，但很难以超特异性方式对其进行修饰。"他补充道："我们在研究中展示的是一种酶促方法——使用微型分子机器以极其受控的方式修饰肽类——使我们相信这将实现下一代肽类治疗药物。"
Eastman和该研究的共同作者Bandarian去年创立了Sethera公司，旨在将他们在大学的研究成果商业化，这些研究获得了美国国立卫生研究院的资助。上周，大学技术许可办公室表彰了他们的努力，授予他们2025年度创始人奖，以表彰他们开发的多聚大环肽发现平台。
在药物开发后期，用于闭合肽环的传统化学方法既昂贵又难以完成。新发现的酶提供了一种更简单、更清洁的替代方案，它能自然形成精确的化学键，将肽链闭合成环，而无需大多数酶识别靶标所需的额外"前导"序列。
发表在《ACS Bio & Med Chem Au》上的新研究描述了研究团队如何使用一种名为PapB的"自由基SAM"酶，通过硫-碳键（称为硫醚键）连接GLP-1类似肽的两端。实验室测试证实了这些环的形成，即使肽包含在许多用于治疗糖尿病的现代肠促胰岛素药物中发现的非标准构建模块。
论文第一作者、Bandarian实验室的研究生Jake Pedigo表示："我们对这种酶表现出的灵活性感到惊讶。它不需要通常的前导序列，即使我们替换入不寻常的氨基酸，它仍然有效。这种精确性和适应性的结合使PapB成为肽工程的实用工具。"
在先前发表的研究中，该实验室已经概述了这种肽系紧方法。他们最新的发现提供了一个概念验证，展示了这种方法可能有多有用。研究人员将PapB应用于三种类似GLP-1的肽，在每种情况下，该酶都将开放肽转化为环状版本。这些结果表明，PapB可以作为即插即用的生物催化剂，在药物开发后期重塑肽类。
Eastman表示："新研究整合了大量研究，使已经上市的治疗药物能够进行一种以前无法实现的特定类型修饰，特别是使用酶促方法。"
团队的方法还可能提高肽的稳定性，从而增强其治疗效果。
人体由于存在蛋白酶（将肽消化成单个氨基酸的酶）而极其高效地回收蛋白质。
Eastman说："你可能拥有具有出色生物反应的肽，但如果这种生物反应只持续几分钟，那么突然间你就没有好的治疗药物了。通过使用这种酶促方法系紧两端，我们实际上是在将肽隐藏在体内最常见的蛋白酶之外——这些蛋白酶会分解肽。这将延长半衰期。"
用于闭合环的传统化学方法并不总是与精细的肽类药物兼容。像PapB这样的酶提供了更精确的解决方案——但到目前为止，人们认为大多数酶需要前导序列才能发挥作用。
通过证明PapB不需要前导序列就能发挥作用，研究人员表明它可以用于广泛的肽类，可能实现更坚固、更有针对性且更容易制造的新治疗设计。
Eastman说："大型制药公司的GLP-1骨架已经非常出色。我们添加的是一个干净的后期酶促步骤，可以让这些分子更加高效。通过安装一个小而定义明确的环，我们可以调节药物持续时间、稳定性甚至信号传导方式——同时与已使用的复杂结构保持兼容。"
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