科学家们正在尝试一种革命性的新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等毁灭性自身免疫疾病——通过重新编程患者失调的免疫系统。当人体的免疫细胞攻击自身而非保护身体时，现有治疗方法只能抑制这种"友军误伤"，却无法解决根本原因。患者不得不终身服用昂贵的药片、注射剂或输液，这些药物常带来严重副作用，且往往不足以有效控制疾病。
"我们正进入一个新时代，"约翰霍普金斯大学风湿病学家马克斯米利安·科尼格博士表示，他正在研究一些可能的新疗法。这些疗法提供了"以我们前所未见的方式控制疾病的机会"。研究人员正以多种方式改造功能失调的免疫系统，而非仅仅抑制它们，旨在比现有疗法更强大、更精准。
这些方法目前仍处于高度实验阶段，由于潜在副作用，迄今主要限于已尝试完现有疗法的患者。但参与早期研究的人们正抓住这一希望。"我的身体到底出了什么问题？"35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯回忆道，她曾因无法缓解的日常红斑狼疮疼痛而崩溃哭泣。
24岁被诊断出红斑狼疮后，她的病情不断恶化，开始攻击肺部和肾脏。去年7月，当冈萨雷斯呼吸困难、需要帮助才能站立行走、无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼健康中心的医生建议她参加一项改编自癌症治疗的医院研究。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定说："我信任你。"经过数月时间，她逐渐恢复了精力和体力。
"我实际上能跑步了，能追着孩子跑，"如今已无疼痛且无需服药的冈萨雷斯说，"我早已忘记做回真实的自己是什么感觉。"
"活体药物"重置失控免疫系统
CAR-T疗法最初为清除难治性血液癌症而开发。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同方式发生故障。
美国在小鼠身上进行的一些研究表明CAR-T疗法可能有助于治疗这些疾病。随后，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的乔治·谢特博士对一名其他狼疮治疗无效的重症年轻女性尝试了该疗法。自2021年3月一次输液后，她一直处于缓解状态——无需其他药物。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上讲述了其团队如何逐步治疗了数十名更多患者，涉及肌炎和硬皮病等其他疾病——且迄今为止复发较少。
这些早期结果"令人震惊，"约翰霍普金斯大学的科尼格回忆道。这导致美国及全球针对越来越多自身免疫疾病展开CAR-T疗法临床试验的爆发式增长。
其工作原理是：从患者血液中过滤出名为T细胞的免疫战士，送至实验室，对其进行编程以摧毁其B细胞"亲属"。在进行一些化疗以清除额外免疫细胞后，数百万份这些"活体药物"被重新输注回患者体内。
虽然自身免疫药物可以靶向特定B细胞，但专家表示它们无法清除深藏在体内的那些细胞。CAR-T疗法同时靶向问题B细胞和可能最终失控的健康B细胞。谢特推测，深度清除会重启免疫系统，因此当新B细胞最终形成时，它们是健康的。
重编程失控细胞的其他方法
CAR-T疗法过程艰辛、耗时且昂贵，部分原因是需要定制化。一种CAR-T癌症治疗可能花费50万美元。现在一些公司正在测试现货版本，使用健康捐赠者的细胞预先制造。
另一种方法利用了今年诺贝尔奖核心的"和平卫士"细胞。调节性T细胞是T细胞的一个稀有子集，能抑制炎症并帮助遏制错误攻击健康组织的其他细胞。一些生物技术公司正在改造类风湿关节炎等疾病患者的细胞，不像CAR-T那样进行攻击，而是平息自身免疫反应。
科学家们还在重新利用另一种癌症治疗——称为T细胞衔接剂的药物，无需定制工程。这些实验室制造的抗体如同媒人，将身体现有的T细胞重新定向以靶向产生抗体的B细胞。与谢特合作并研究CAR-T替代方案的埃尔朗根博士里卡多·格里沙贝尔-布耶尔解释说。
上月，格里沙贝尔-布耶尔报告对10名患有干燥综合征、肌炎和系统性硬化症等不同疾病的患者给予一种名为teclistamab的药物疗程。除一人外，其余均显著改善，六人实现无药缓解。
新一代精准选择
约翰霍普金斯大学的科尼格旨在更精准，而非清除大范围免疫系统，仅靶向"真正造成损害的那极小群失控细胞"。
科尼格表示，B细胞具有标识符，如同生物条形码，显示它们能产生错误抗体。他实验室的研究人员正尝试设计T细胞衔接剂，仅标记"坏"B细胞进行清除，同时保留健康细胞以对抗感染。
在约翰霍普金斯大学另一间实验室，生物医学工程师乔丹·格林正在开发一种方法，借助信使RNA（mRNA）——即新冠疫苗中使用的遗传密码——帮助免疫系统自我重编程。
在格林的实验室，电脑屏幕显示着色彩鲜艳的点，如同银河系。这是一个生物图谱，展示小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞。红色标记破坏胰岛素产生的失控T细胞。黄色表示那些和平卫士调节性T细胞——但它们数量不足。
格林团队旨在利用mRNA指导某些免疫"将军"抑制坏T细胞并派遣更多和平卫士。他们将mRNA包装在可生物降解的纳米颗粒中，可像药物一样注射。当正确的免疫细胞接收到这些信息时，希望它们能"不断分裂，制造出大量健康细胞军队，从而帮助治疗疾病"，格林说。
如果银河系般的图谱显示红色减少而黄色增多，研究人员就知道它起作用了。人体研究还需几年时间。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士表示，一种用于1型糖尿病的药物"正开辟道路"。
1型糖尿病逐渐发展，血液检测可发现潜在患者。teplizumab药物疗程已获批用于延缓首发症状，调节失控T细胞并延长胰岛素产生。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻止这种破坏关节的疾病。
约30%血液中含有特定自身反应性抗体的人最终会发展为类风湿关节炎。一项新研究追踪了其中一些人七年，绘制出关节肿胀或疼痛前很久就导致疾病的免疫变化图谱。
迪恩表示，这些变化是潜在的药物靶点。在研究人员寻找可能的测试化合物时，他正领导另一项名为StopRA: National的研究，以发现并学习更多高风险人群。
在所有这些前沿，仍有大量研究要做——且没有保证。关于CAR-T的安全性及其效果持续时间存在疑问，但它在测试中进展最远。
佛罗里达州博卡拉顿60岁的奥莉·鲁宾与红斑狼疮抗争了三十年，包括因疾病攻击脊髓而经历的可怕住院治疗。但当她同时患上淋巴瘤时，有资格接受CAR-T治疗——尽管严重副作用延迟了她的康复，下个月将标志着她既无癌症也无红斑狼疮的两周年。
"我只记得有一天醒来，心想'天哪，我不再感觉生病了'，"她说。
这类结果让研究人员充满希望。
"我们从未如此接近——虽然我们不喜欢这么说——潜在的治愈，"约翰霍普金斯大学的科尼格说，"我认为未来10年将彻底永久改变我们的领域。"
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