《临床与美学皮肤病学杂志》2026年第19卷第7期：23-27页
乔舒亚·伯施泰因医学博士和托德·施莱辛格医学博士
伯施泰因博士任职于伊利诺伊大学芝加哥分校皮肤病学系，伊利诺伊州芝加哥市。施莱辛格博士任职于卡罗来纳临床研究中心（南卡罗来纳州查尔斯顿）和乔治·华盛顿大学医学院与健康科学学院（哥伦比亚特区华盛顿）。
资金支持：本文未获得任何资金支持。
利益声明：伯施泰因博士无相关利益冲突。施莱辛格博士曾担任艾伯维（AbbVie）、Almirall、Alumis、Apogee、Arcutis、Benev、Biofrontera、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、Crown Aesthetics、Flint Clinical、基因泰克（Genentech）、强生（Janssen）、LEO Pharma、礼来（Lilly）、Oruka、辉瑞（Pfizer）、再生元（Regeneron）、Sun Pharma、武田（Takeda）、Verrica和UCB的调查员和/或顾问；曾担任艾伯维（AbbVie）、艾尔建（Allergan）、Almirall、Alumis、Arcutis、Aslan、Biofrontera、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、Cara Therapeutics、Castle Biosciences、Concert（被Sun Pharma收购）、Cutanea Life Sciences、Dermavant Sciences、Galderma、Highlightll、Incyte、强生（Janssen）、礼来（Lilly）、Nimbus Therapeutics、Medicus、诺华（Novartis）、Processa、Prolacta、再生元（Regeneron）、赛诺菲（Sanofi）、SkinCure Oncology、武田（Takeda）、Trevi和Verrica的调查员；持有百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、Chronicle Medical Software、Derma-Gene、礼来（Lilly）、Propedix和Remedly的股份；曾担任拜尔斯道夫（Beiersdorf）、雅诗兰黛（Estée Lauder）、Dermsquared、HTL Biotechnology、La Roche-Posay、欧莱雅（L'Oréal）、MJH Life Sciences和RBC Consultants的顾问；并从Avant Health获得薪酬。
摘要：背景：银屑病是一种慢性炎症性疾病，对生活质量有重大影响。酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂已成为治疗银屑病的一类有前景的药物。目的：总结当前关于TYK2抑制剂及其在银屑病管理中作用的证据。方法：使用"银屑病"、"酪氨酸激酶"、"发病机制"、"作用机制"和"新兴疗法"等关键词组合进行了全面的文献检索。作者回顾了所有研究，并纳入了涉及本次综述主题的研究。结果：TYK2在银屑病的发病机制中起着关键作用。将TYK2作为治疗途径已显著改善了疾病严重程度和生活质量。Deucravacitinib是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于中重度斑块型银屑病的TYK2抑制剂。Zasocitinib和Envudeucitinib是目前正在进行银屑病后期临床试验的两种药物。这些疗法的作用机制相似，都是靶向TYK2的JH2假激酶结构域，但每种药物都有其独特的特点，使其在有效性和安全性上有所区别。还有其他几种TYK2抑制剂处于早期开发阶段，包括D-2570、ICP-488、AC-201和TLL-018。局限性：本综述受限于已发表文献中的信息。此外，由于使用了不同的方法学，研究之间的比较受到限制。结论：TYK2抑制代表了银屑病治疗的重要进展。持续研究将有助于优化这些药物在管理银屑病及相关免疫介导疾病中的应用。关键词：银屑病，系统治疗，酪氨酸激酶2，TYK2，作用机制，疗效，安全性
引言
银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，影响皮肤、关节和其他内部系统1。它影响全球约1%至3%的人口，在美国的发病率为每10万人年63.8例2,3。作为一种慢性复发-缓解性疾病，银屑病对生活质量有重大影响4。有多种治疗选择可用，包括局部和系统治疗。酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂已成为治疗各种自身免疫和炎症性疾病（包括银屑病）的一类有前景的药物5。
TYK2是Janus激酶（JAK）家族的成员，介导IL-23依赖性信号传导，促进初始T细胞分化为辅助T细胞（Th）176。Th17随后分泌IL-17，这是一种关键细胞因子，驱动银屑病的慢性炎症级联6。与通过更广泛、非选择性抑制作用的传统JAK抑制剂不同，选择性靶向TYK2可实现更精确的下游信号调节和更窄的细胞因子抑制谱6。Deucravacitinib是一种首创的、口服、选择性、别构TYK2抑制剂，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗适合系统治疗的中重度斑块型银屑病成人患者7。目前还有多种针对TYK2的疗法正在开发中，用于治疗银屑病，这凸显了理解这些药物之间作用机制差异的重要性。本综述旨在总结关于TYK2抑制剂及其在银屑病管理中作用的当前证据。
TYK2及其在银屑病中的作用
JAK与信号转导子和转录激活子（STAT）之间的通路是由各种细胞因子和生长因子介导的细胞反应的介质8。JAK/STAT通路激活产生的信号级联对细胞过程（如增殖和分化）至关重要，具体反应取决于信号诱导物和组织背景9,10。JAK/STAT通路的机制是细胞因子结合和受体磷酸化的复杂相互作用11。当细胞因子与JAK受体结合时，会诱导受体二聚化10,11。受体上的酪氨酸残基随后被磷酸化，生成STAT蛋白的结合位点，并导致受体组装和激活10,11。STAT蛋白随后经历磷酸化和激活，转位到细胞核中，通过与DNA上的特定位点结合来调节基因表达12。总共有4种JAK蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2；JAK1可以与其他每种JAK蛋白配对13,14。具体来说，JAK2和TYK2异二聚体传递由I型干扰素（IFN）、IL-12和IL-23诱导的信号15。
TYK2能够通过其酶活性及其不依赖激酶的支架功能来调节细胞因子受体信号传导16。在银屑病中，TYK2调节与IL-12、IL-23、IFN-β和IFN-α结合的受体的下游信号传导17,18。反过来，这些细胞因子控制免疫细胞（如Th1、Th17和Th22）的各种功能，这些细胞都在银屑病的发病机制中发挥作用17。研究表明，TYK2的缺失会减少银屑病相关细胞因子的产生以及IL-23激活引起的表皮增生15,19。
Deucravacitinib
Deucravacitinib于2022年获得FDA批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成年患者20。它是一种高度选择性的别构TYK2抑制剂，特异性靶向Janus同源性2（JH2）假激酶（调节）结构域21–23。通过别构方式而非催化结构域中保守的三磷酸腺苷结合位点与此结构域结合，deucravacitinib使调节结构域保持在抑制构型，从而维持TYK2处于非活性状态并阻止下游炎症信号传导21–23。研究表明，deucravacitinib在临床剂量下对TYK2具有强效结合，而对JAK1、JAK2或JAK3的活性最小或几乎没有21–23。
deucravacitinib的疗效已在多项2期和3期临床试验中得到评估24–29。在一项3期临床试验中，患者被随机分配接受deucravacitinib每日6mg、阿普斯特每日30mg两次或安慰剂治疗，持续52周24。16周后，与阿普斯特（58.4%对35.1%，P<0.0001）和安慰剂（58.4%对12.7%，P<0.0001）相比，deucravacitinib组达到银屑病面积和严重程度指数评分改善≥75%（PASI75）的比率显著更高24。此外，与阿普斯特（32.1%）和安慰剂（7.2%）相比，53.6%的患者达到了静态医师全球评估（sPGA）评分0或1（P<0.0001）24。另一项3期临床试验报告了类似结果，与安慰剂和阿普斯特相比，接受deucravacitinib治疗的患者在第16周达到PASI75的比例显著更高（53%对9.4%，P<0.0001和39.8%，P<0.0004）以及sPGA 0/1反应（49.5%对8.6%，P<0.0001和33.9%，P<0.0001）28。与对照组相比，接受deucravacitinib治疗的患者中有显著更高比例达到了银屑病面积和严重程度指数评分改善≥90%（PASI90；35.5%）和100%（PASI100；14.2%）（PASI90：阿普斯特19.6%，安慰剂4.2%，P<0.0001；PASI100：阿普斯特4.8%，安慰剂0.6%，P<0.0001）24。接受deucravacitinib治疗的患者在第24周和第52周的监测显示PASI75和sPGA 0/1的反应率持续稳定24,28。deucravacitinib的长期扩展试验显示，在2年、3年和4年的评估中，临床和患者报告的结果得以维持30–32。经过4年的deucravacitinib治疗，47.5%的患者维持PASI90，49.4%的患者达到皮肤病生活质量指数（DLQI）为0或132。
一项4期多中心、随机、对照研究评估了deucravacitinib对社区环境中治疗的斑块型银屑病患者生活质量的影响33。与安慰剂相比，接受deucravacitinib治疗的患者在第16周对DLQI 0/1（33.3%对6.7%，P=0.0001）、DLQI有意义变化阈值反应率（72.5%对53.3%，P=0.011）和从基线调整的全身瘙痒数字评分量表平均变化（-3.9%对-1.8%，P<0.0001）方面表现出更优的反应33。长期扩展试验报告称，通过第52周，所有分析的终点中DLQI 0/1反应率得以维持34。
鉴于其作用机制，deucravacitinib与其他JAK抑制剂相比导致细胞因子信号传导的修改较少，从而产生了更窄的不良反应（AE）谱。它是唯一一种被批准用于银屑病且没有黑框警告的JAK或TYK2抑制剂35,36。在两项3期试验中，deucravacitinib耐受性良好，不良反应率与安慰剂和阿普斯特一致，大多数不良反应轻微且自限24,28。在第16周和第52周，患者停止deucravacitinib的比例低于其他组，在长达3年的治疗中，停药率相似29,31,32,36。deucravacitinib最常见的不良反应是鼻咽炎和上呼吸道感染，与安慰剂和阿普斯特相似29,37。其他常见不良反应包括恶心、头痛和腹泻，但这些比率低于阿普斯特观察到的比率29,37。此外，deucravacitinib、阿普斯特和安慰剂之间的严重不良反应发生率也相似，且没有严重不良反应导致治疗中断29。特别是，主要不良心血管事件（MACE；0.3/100人年、0.9/100人年和1.2/100人年）、静脉血栓栓塞事件（VTEs；0.2/100人年、0和0）和恶性肿瘤（1.0/100人年、0.9/100人年和0）的发生率都很低，并且在deucravacitinib、阿普斯特和安慰剂之间保持一致29。在报告deucravacitinib长达4年安全性数据的长期扩展试验中，每100人年的暴露校正发生率在所有不良反应、严重不良反应、死亡、因不良反应停药、带状疱疹、恶性肿瘤、MACE和VTEs方面，从1年到4年都相当或降低32。
最近的一个专家共识小组就deucravacitinib的疗效和安全性提供了建议38。该小组得出结论，deucravacitinib与传统JAK抑制剂相比具有更优越的安全性，并且未发现deucravacitinib在诱导实验室异常方面具有因果作用38。
Zasocitinib (TAK-279)
Zasocitinib是一种口服别构TYK2抑制剂，与deucravacitinib一样，结合到TYK2的JH2假激酶结构域39,40。这两种药物之间的区别在于zasocitinib的设计。该分子是通过人工智能辅助、计算驱动的设计策略识别出来的，因此据报道与deucravacitinib相比具有更高水平的选择性39。zasocitinib的分子结构包括一个甲氧基环丁基环，该环适合TYK2/JH2结构域结合口袋，但被JAK1-JAK2/JH2结构域阻挡39。该分子表现出强大的细胞效力，对其他JAK亚型的选择性超过1,000倍，以及有利的药代动力学和代谢谱39。
一项研究发现，zasocitinib对TYK2/JH2结构域的生化选择性高出100万倍，对JAK1/JH2结构域没有可检测到的结合40。相比之下，deucravacitinib对TYK2/JH2结构域的生化选择性比对JAK1/JH2结构域高87倍40。此外，药理测试显示，zasocitinib对IL-23和IL-12刺激的磷酸化STATs的TYK2信号传导具有强效抑制作用，超过最有效的JAK抑制剂巴瑞替尼40。每日30mg的zasocitinib对TYK2的抑制率超过90%，同时对JAK1、JAK2或JAK3没有影响40。zasocitinib还表现出比其他TYK2抑制剂更持久的TYK2依赖性通路抑制40,41。
一项针对25名患者的1期临床试验评估了不同剂量的zasocitinib（5mg、10mg或30mg）与安慰剂相比，总共28天42。结果显示，病变皮肤厚度（P<0.05）以及银屑病相关基因（KRT16、IL-17A、IL-17F和IL-22）的表达降低42。此外，通过微阵列分析，与安慰剂相比（P<0.01），几种与银屑病相关的通路活性改善高达50%42。
在一项2b期临床试验中，患者被随机分配接受每日一次zasocitinib 2mg、5mg、15mg或30mg或安慰剂治疗，持续12周43。12周治疗后，接受zasocitinib 2mg、5mg、15mg和30mg的患者分别有18%、44%、68%和67%达到了PASI75（与接受安慰剂的6%相比）43。接受每日30mg zasocitinib治疗的患者中有46%达到了PASI90；33%达到了PASI100；接受相同剂量的患者中有52%达到了医师全球评估（PGA）评分为0或143。接受每日30mg zasocitinib的患者与接受其他剂量和安慰剂的患者相比，从基线开始DLQI的降低更大，表明与剂量相关的健康相关生活质量改善43。
在接受4种不同剂量zasocitinib的患者中，治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率为53%至62%，而在接受安慰剂的患者中为44%43。最常见的TEAEs是COVID-19、痤疮、痤疮样皮炎和腹泻43。TEAEs没有剂量依赖性，实验室参数没有临床上有意义的差异43。与其他TYK2抑制剂类似，缺乏JAK相关安全性信号，证实了zasocitinib对TYK2的高度选择性。
Envudecitinib (ESK-001)
另一种正在开发的选择性别构TYK2抑制剂是envudecitinib。与其他TYK2抑制剂一样，该分子结合到TYK2的JH2结构域；临床前研究报告称envudecitinib对TYK2具有高度选择性，对JAK1、JAK2和JAK3没有脱靶效应44。Envudecitinib具有将其与其他TYK2抑制剂区分开的分子结构，具有改进的排列和战略性的氘化位点，有助于其代谢稳定性和药效学特性44。事实上，envudecitinib对JAK1、JAK2或JAK3没有可测量的抑制作用45。它还表现出超过24小时的稳态时间高于IC50和IC90，表明TYK2靶向持续且一致45。在1期临床试验中，envudecitinib被发现抑制下游TYK2通路，并显示出对IFN诱导基因和SIGLEC1（一种新型TYK2响应生物标志物）的剂量依赖性抑制45。大多数TEAEs轻微，未观察到严重TEAEs45。
一项2期临床试验（STRIDE；NCT05600036）评估了接受envudecitinib治疗的患者，剂量范围从每日10mg到每日40mg两次，与安慰剂相比46。与1期试验类似，观察到剂量依赖性关系，每日40mg两次的剂量具有最大疗效46。12周治疗后，与安慰剂相比（64%对0%，P<0.001），每个envudecitinib剂量组中达到PASI75的患者比例更高46。此外，接受每日40mg两次剂量的患者中，39%（P<0.0001）达到了PASI90，15%（P=0.013）达到了PASI100，而安慰剂组为0%46。sPGA 0/1和sPGA 0分别由59%（P<0.0001）和23%（P=0.0017）的患者实现46。患者在DLQI方面也有所改善，接受每日40mg两次的64%患者达到了DLQI 0/1，而接受安慰剂的患者为18%（P<0.0001）46。在envudecitinib最后一次给药后，报告了超过4周的持久性；83%接受每日40mg两次的患者维持PASI75，85%维持PASI9046。对新型TYK2生物标志物SIGLEC1的体内分析证实，每日40mg两次的剂量对TYK2的抑制最大且持续46。在长达52周的开放标签扩展研究中，78%接受envudecitinib每日40mg两次的患者达到了PASI75，而61%、39%和39%分别达到了PASI90、PASI100和sPGA 047。值得注意的是，52周的比率高于最初的12周试验。此外，62%的患者随着时间的推移在PASI方面继续改善47。
50.3%的患者在接受任何剂量的envudecitinib时经历了TEAEs，仅有2.6%的患者因不良事件而停止envudecitinib46。同样，开放标签扩展研究报告称，仅有3.7%的患者因不良事件而停止envudecitinib47。最常见的TEAEs包括头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎46。此外，只有5.3%的患者报告了≥3级TEAEs46。
新兴疗法
目前还有多种TYK2抑制剂正在针对银屑病进行临床开发。D-2570是一种口服TYK2抑制剂，选择性抑制TYK2的JH2假激酶结构域48。中国最近完成的一项2期临床试验发现，接受D-2570治疗的患者（每日一次18mg、27mg或36mg剂量）与安慰剂相比，在所有剂量下12周治疗后PASI75（85.0%–90.0%对12.5%，P<0.001）、PASI90（70.7%–77.5%对5.0%，P<0.001）、PASI100（39.0%–50.0%对2.5%，P<0.005）和sPGA 0/1（80.5%–87.5%对20.0%，P<0.001）的反应率显著更高48。D-2570在第4周和第8周也比安慰剂更有效48。70.2%的患者在接受D-2570时经历了TEAEs，62.5%的患者在接受安慰剂时经历了TEAEs48。大多数TEAEs轻微或中度，最常见的是上呼吸道感染48。在药代动力学分析中，D-2570在12周内显示出对IL-17A的持续抑制48。
ICP-488是另一种在中国临床试验中研究的TYK2抑制剂49。作为一种别构TYK2抑制剂，它也结合到JH2结构域。一项2期临床试验报告称，接受每日一次6mg或9mg治疗后，77.3%和78.6%的患者达到了PASI75（与安慰剂的11.6%相比，P<0.001）49。达到PASI90、PASI100和sPGA的比率也具有统计学意义49。
此外，AC-201是一种小分子，结合到JH2结构域并抑制TYK2和JAK150。在中国进行的一项2期临床试验显示，与安慰剂相比，所有剂量的AC-201在PASI75、PASI90和sPGA方面均显著提高了比率50。AC-201耐受性良好，无严重不良事件50。
另一种TYK2/JAK1抑制剂TLL-018最近完成了1b期临床试验51。该研究报告称，该药物耐受性良好，大多数TEAEs为轻度至中度51。第12周的疗效数据令人鼓舞51。
结论
TYK2抑制代表了银屑病治疗领域的重大进展，提供了一种新型机制，选择性靶向关键炎症通路。Deucravacitinib已证明有效性和安全性，为这一治疗类别建立了概念验证。随着更多TYK2抑制剂（如zasocitinib和envudecitinib）的出现，进行额外研究以阐明疗效、安全性和长期结果的差异将至关重要。对TYK2信号传导及其更广泛免疫学意义的持续研究将有助于优化这些药物在管理银屑病及相关免疫介导疾病中的应用。
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