一项由斯坦福医学院主导的研究发现，注射一种能阻断与衰老相关蛋白质活性的物质，可以逆转老年小鼠膝关节中自然发生的软骨损失。该治疗还能预防类似运动员或休闲运动者常见的前交叉韧带撕裂后的关节炎发展。旨在治疗与年龄相关的肌肉无力的口服药物版本目前正处于临床试验阶段。
来自膝关节置换手术的人体组织样本——包括关节中的细胞外支架（或称基质）以及产生软骨的软骨细胞——在接受治疗后也通过生成新的功能性软骨做出反应。
研究结果表明，有可能通过口服药物或局部注射来再生因衰老或关节炎而丧失的软骨，从而避免膝关节和髋关节置换手术。
该治疗直接针对骨关节炎的病因，这是一种影响美国五分之一成年人的退行性关节疾病，每年直接医疗费用估计约为650亿美元。目前没有任何药物可以减缓或逆转这种疾病；骨关节炎的主要治疗方法是止痛和手术置换受影响的关节。
这种蛋白质15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)——由于其在人体衰老过程中普遍增加而被称为"衰老酶"——是衰老的主调控因子。同一研究团队在2023年鉴定出的"衰老酶"也驱动组织功能的丧失。它们是导致小鼠年龄相关肌肉力量丧失的主要因素。
用小分子阻断15-PGDH的功能会导致老年动物的肌肉质量和耐力增加。相反，在年轻小鼠中表达15-PGDH会导致它们的肌肉萎缩和变弱。这种"衰老酶"还与骨骼、神经和血细胞的再生有关。
在所有这些组织中，再生是由于组织特异性干细胞的增殖和特化增加所致。然而，软骨细胞在不涉及干细胞的情况下改变其基因表达模式，呈现出更年轻的状态。
"这是一种再生成年组织的新方法，对于治疗由衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景，"微生物学和免疫学教授海伦·布劳博士说。"我们一直在寻找干细胞，但显然它们并未参与其中。这非常令人兴奋。"
布劳博士领导着干细胞生物学巴克斯特实验室，是唐纳德·E·和德莉娅·B·巴克斯特基金会教授，尼迪·布塔尼博士是骨科手术副教授，两人是这项研究的高级作者，该研究将于11月27日在线发表在《科学》杂志上。骨科手术讲师玛姆塔·辛格拉博士和前博士后学者余欣(Will)王博士是该研究的主要作者。王博士现为圣地亚哥桑福德伯纳姆研究所的助理教授。
"显著的再生"
"数以百万计的人在衰老过程中遭受关节疼痛和肿胀，"布塔尼说。"这是一个巨大的未满足的医疗需求。迄今为止，还没有任何药物能直接治疗软骨损失的原因。但这种'衰老酶'抑制剂导致的软骨再生效果超过了以往报道的任何其他药物或干预措施。"
人体内有三种主要类型的软骨。第一种是弹性软骨，柔软而有弹性，形成外耳等结构。第二种是纤维软骨，致密而坚韧，在脊柱椎骨之间等区域吸收冲击。第三种是透明软骨，光滑而有光泽，在踝关节、髋关节、肩关节和膝关节部分提供低摩擦表面以实现润滑和灵活性。透明软骨——也称为关节软骨——是骨关节炎最常影响的软骨。
当关节因衰老、损伤或肥胖而承受压力时，就会发生骨关节炎。软骨细胞开始释放促炎分子并分解胶原蛋白，而胶原蛋白是软骨的主要结构蛋白。当胶原蛋白流失时，软骨变薄并软化；伴随的炎症导致关节肿胀和疼痛，这是该疾病的标志性症状。
在正常情况下，关节软骨很少再生。尽管已在骨骼中鉴定出一些能够生成软骨的假定干细胞或祖细胞群体，但在关节软骨中鉴定类似细胞群体的尝试均未成功。
布劳实验室先前的研究表明，一种称为前列腺素E2的分子对肌肉干细胞功能至关重要。15-PGDH会降解前列腺素E2。抑制15-PGDH活性或增加前列腺素E2水平，有助于年轻小鼠受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的再生。
布劳、布塔尼及其同事想知道15-PGDH是否也可能在衰老软骨和关节中发挥作用。他们想了解类似的通路是否会导致衰老或损伤后的软骨损失。当他们比较年轻和老年小鼠膝关节软骨中15-PGDH的含量时，发现与其他组织一样，这种"衰老酶"的水平随着年龄增长约增加了一倍。
接下来，他们用抑制15-PGDH活性的小分子药物对老年动物进行实验——首先注射到腹部，影响全身，然后直接注射到关节内。在每种情况下，与年轻小鼠相比，老年动物中明显变薄且功能较差的膝关节软骨在整个关节表面增厚。进一步的实验确认，关节中的软骨细胞正在生成透明软骨（或称关节软骨），而不是功能较差的纤维软骨。
"在老年小鼠中实现如此程度的软骨再生让我们感到惊讶，"布塔尼说。"效果非常显著。"
应对前交叉韧带撕裂
在膝关节受伤的动物中也观察到类似的结果，这些损伤类似于人们在足球、篮球和滑雪等需要突然转向、停止或跳跃的运动中经常发生的前交叉韧带撕裂。虽然这些撕裂可以通过手术修复，但约50%的人在受伤后约15年内会在受伤关节中发展为骨关节炎。
研究人员发现，在受伤后，每周两次、持续四周注射"衰老酶"抑制剂，能显著降低小鼠发展骨关节炎的可能性。用对照药物治疗的动物，其15-PGDH水平比未受伤的同伴高出两倍，并在四周内发展为骨关节炎。
用"衰老酶"抑制剂治疗的动物也比未经治疗的动物更典型地移动，并在受影响腿部的爪子上承受更多重量。
"有趣的是，前列腺素E2一直与炎症和疼痛有关联，"布劳说。"但这项研究表明，在正常生物水平下，前列腺素E2的小幅增加可以促进再生。"
对老年和年轻小鼠关节中软骨细胞的更深入研究表明，老年软骨细胞表达了更多参与炎症和将透明软骨转化为不想要的骨组织的有害基因，而参与软骨发育的基因表达较少。
研究人员还能够确定治疗后改变基因表达模式的老年软骨细胞的亚群。其中一个亚群表达15-PGDH和参与软骨降解的基因，治疗后其流行率从8%降至3%。另一个亚群不表达15-PGDH，但表达参与纤维软骨生成的基因，其流行率也从16%降至8%。
第三类细胞群体不产生15-PGDH，但表达参与透明软骨形成和维持其功能所需细胞外基质的基因，治疗后其流行率从22%增加到42%。这些发现表明，治疗后基因表达整体向更年轻的软骨组成转变——无需干细胞或祖细胞参与。
最后，研究人员研究了从接受全膝关节置换手术的骨关节炎患者身上取出的人体软骨组织。用15-PGDH抑制剂处理一周的组织，与对照组织相比，15-PGDH表达软骨细胞水平较低，软骨降解和纤维软骨基因水平降低，并开始再生关节软骨。
"这种机制非常引人注目，真正改变了我们对组织再生如何发生的看法，"布塔尼说。"很明显，软骨中已经存在大量细胞正在改变它们的基因表达模式。通过靶向这些细胞进行再生，我们在临床上可能有机会产生更大的整体影响。"
布劳补充道："针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验表明，它在健康志愿者中安全且有效。我们希望很快能启动类似的试验来测试其对软骨再生的效果。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下，重新生长现有软骨并避免关节置换手术。"
来自桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。
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