西奈山艾肯医学院的研究人员发现，通过修正血液干细胞中溶酶体的缺陷，可在小鼠体内逆转造血干细胞的衰老过程。这项发表在《Cell Stem Cell》上的突破性研究，确认溶酶体过度激活和功能障碍是干细胞衰老的关键驱动因素，并证明恢复溶酶体缓慢降解功能能够使衰老干细胞恢复活力，增强其再生能力。
溶酶体是细胞的特殊结构，充当细胞回收系统，负责分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质。它们积累并降解废物，最终将其循环用于生物合成过程，同时还能储存营养物质以备所需。溶酶体被公认为调控细胞代谢的核心环节，既参与分解代谢（将复杂分子分解为简单分子），也参与合成代谢（从简单分子构建复杂分子）。
该研究由艾肯医学院细胞、发育与再生生物学教授兼布莱克家族干细胞研究所成员萨吉·加法里（Saghi Ghaffari）博士领导，聚焦于造血干细胞（HSCs）。这些稀有的长寿细胞存在于骨髓中，负责生成所有血液和免疫细胞。
随着年龄增长，这些细胞功能逐渐缺陷，丧失更新和修复血液系统的能力，导致老年人对抗感染的能力下降。另一个典型例子是克隆性造血现象：这种无症状状态被视为癌前病变，会增加罹患血癌及其他炎症性疾病的风险，其发病率随年龄显著上升。
美国癌症协会指出，高龄和吸烟是影响癌症五年相对风险与绝对风险的两大关键因素。根据美国国家癌症研究所最新发布的监测、流行病学和最终结果报告，癌症诊断的中位年龄为67岁。
加法里博士团队发现，衰老造血干细胞中的溶酶体变得过度酸性、耗竭、受损且异常激活，破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。通过单细胞转录组学和严格的功能检测，研究人员证实使用特定液泡ATP酶抑制剂抑制这种过度激活，可恢复溶酶体完整性及血液干细胞功能。
衰老干细胞重新恢复年轻健康状态：它们重获再生潜力和移植能力，能生成更多免疫细胞平衡的健康血液；同时代谢和线粒体功能得到更新，表观基因组改善，炎症水平降低，并停止释放可能损害身体的"炎症"信号。
加法里博士表示："我们的发现揭示血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运。衰老血液干细胞具备回归年轻状态的能力，能够自我修复。通过减缓溶酶体活性并降低其酸度，干细胞变得更健康，能更有效地生成新的平衡血液细胞和干细胞。靶向溶酶体过度活跃，我们成功将衰老干细胞重置为更年轻、更健康的状态，提升其再生血液和免疫细胞的能力。"
值得注意的是，在体外处理（将细胞移出体外，在实验室中修饰后再回输体内）中，使用溶酶体抑制剂处理衰老干细胞，使其体内血液生成能力提升超过八倍，证明修正溶酶体功能障碍可恢复再生潜力。
这种修复还通过改善线粒体DNA的溶酶体处理、减少cGAS-STING免疫信号通路的激活，有效抑制了有害的炎症和干扰素驱动通路——该通路被确认为干细胞炎症和衰老的关键驱动因素。
这一发现为预防或逆转年龄相关血液疾病开辟了新治疗途径，并有望提升老年患者干细胞移植成功率或优化其基因治疗前的准备方案。
加法里博士补充道："溶酶体功能障碍成为干细胞衰老的核心驱动因素。靶向这一通路未来或有助于维持老年人健康的血液和免疫系统，改善移植用干细胞质量，并降低年龄相关血液疾病风险，甚至可能影响整体衰老进程。"
目前，加法里博士团队正探索衰老干细胞中溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞形成，可能将正常干细胞衰老与癌症发展关联起来。
本研究由巴黎居里大学Imagine研究所及法国国家健康与医学研究院（INSERM）U1163研究组的米卡埃尔·梅纳热（Mickaël Ménager）博士团队合作开展，获得美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学计划、法国国家健康与医学研究院及法国国家科研署资助。
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