脂质在小鼠脂肪肝疾病模型中的积累，通过增强颜色的脂滴（粉红色）在肝组织（绿色）中可视化。叠加的是新发现的胆汁酸缀合物的化学结构。图片来源：Mohammad Arifuzzaman博士、Christopher Parkhurst博士、Frank Schroeder博士和David Artis博士。
一项由威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区博伊斯汤普森研究所的研究人员进行的新临床前研究表明，有益的肠道微生物和人体共同作用，以精细调控脂肪代谢和胆固醇水平。该研究发表在《自然》杂志上。
人体与生活在肠道中的有益微生物（称为微生物群）共同进化，形成了有利于双方的关系，这些关系有助于食物的消化和必需营养素的吸收，以维持宿主和肠道微生物的生存。这些关系的一个核心方面是产生生物活性分子，促进食物分解，使宿主能够吸收营养。
最重要的此类分子之一是胆汁酸（也称为胆汁），它们由肝脏从胆固醇中产生，然后输送到肠道，以促进脂肪消化。
科学家们已经知道一段时间，肠道细菌会将胆汁酸修饰成一种形式，这种形式可以刺激一种称为FXR的受体，从而减少胆汁的生产。新研究揭示了一种由肠细胞产生的酶，它将胆汁酸转化为另一种形式，具有相反的效果。这种改变的形式称为胆汁酸-甲基半胱胺（BA-MCY），抑制FXR以促进胆汁的生产并帮助提高脂肪代谢。
“我们的研究表明，肠道微生物和身体之间存在对话，这对调节胆汁酸的生产至关重要，”共同通讯作者David Artis博士说。他是威尔康奈尔医学院炎症性肠病研究所和营养与炎症弗里德曼中心的主任，同时也是Michael Kors免疫学教授。
胆汁酸帮助消化系统将脂肪分解成身体可以吸收和利用的形式。
“但现在越来越清楚的是，胆汁酸不仅仅是消化辅助物质；它们还充当信号分子，调节胆固醇水平、脂肪代谢等，”共同通讯作者Frank Schroeder博士说。他是博伊斯汤普森研究所的教授，也是康奈尔大学艺术与科学学院化学与化学生物系的教授。
“它们通过结合FXR实现这一切，FXR就像一个交通灯，控制胆固醇代谢和胆汁酸的生产，以避免过度积累。”
现在，Schroeder博士和Artis博士实验室之间的跨校园合作揭示了宿主身体在这个基本生物学过程中的作用。该研究由Tae Hyung Won博士、Christopher Parkhurst博士和Mohammad Arifuzzaman博士共同领导。
多学科的合作成功地将免疫学、化学生物学和宿主-微生物群相互作用的生物医学学科融合在一起。在这项研究中，他们使用了一种称为非靶向代谢组学的技术，以识别有无肠道微生物的小鼠产生的所有分子。通过比较两者，他们能够区分哪些分子是由肠道微生物产生的，哪些是由身体产生的。BA-MCY脱颖而出，成为依赖于肠道微生物存在的分子。
“BA-MCY展示了新的范式：不是由肠道微生物产生的分子，但仍然依赖于它们的存在，”共同第一作者Won博士说。
通过一系列实验，研究人员展示了身体如何制造BA-MCY以及这些分子如何提供一种方式，使身体能够抵消微生物发出的减少胆汁酸生产的信号，防止胆固醇代谢的减缓。
“这种平衡行为至关重要，”Schroeder博士说。“当肠道细菌产生大量强烈激活FXR的胆汁酸时，身体通过制造BA-MCY来反制，确保胆汁酸系统保持平衡。”
研究人员还在他们的临床前模型中表明，增加BA-MCY水平有助于减少肝脏中的脂肪积累，并且增加膳食纤维摄入也增强了BA-MCY的生产。
“重要的是，在人类血液样本中也检测到了BA-MCY，这表明类似的机制也可能发生在人体内，”Arifuzzaman博士补充道。
研究结果可能暗示了治疗代谢紊乱（包括脂肪肝疾病、高胆固醇和肥胖相关疾病）的潜在目标。它们还表明，通过支持身体的平衡机制，如增加某些形式的膳食纤维摄入，可能会有所帮助。下一步是了解更多这些过程是如何被调节的，并研究这种类型的微生物-肠道对话在不同疾病状态下的情况。
研究人员建议，他们的研究方法也可能帮助其他研究人员研究肠道微生物群在广泛疾病中的作用，从感染和慢性炎症到肥胖和癌症。
“我们的论文是一份路线图，用于利用非靶向代谢组学和化学更好地了解肠道微生物群和身体之间的对话如何影响各种疾病，”Artis博士说。
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