结直肠癌（CRC）是一个全球性的健康问题，尽管放疗技术取得了进展，但CRC患者体内固有的放射抵抗仍然是一个挑战。本研究深入探讨了miR-4274和过氧化物酶体生物发生因子5（PEX5）在CRC放射抵抗中的作用，揭示了一个潜在的分子机制和治疗靶点。研究发现，miR-4274种子区的单核苷酸多态性（SNP），rs1553867776，与CRC的放射敏感性显著相关。PEX5被确定为miR-4274的靶基因，rs1553867776的缺失型基因型导致PEX5蛋白表达下调，这与肿瘤对放疗的反应增强有关。研究表明，PEX5在细胞质中与Ku70相互作用，阻止其进入细胞核和随后的DNA损伤修复，从而增加CRC细胞的放射敏感性。此外，PEX5还涉及铁依赖性细胞死亡程序——铁死亡，调节放射敏感性。研究结果表明，miR-4274-PEX5轴在CRC放射抵抗中至关重要，可能成为提高放疗效果的新临床靶点。
该研究采用综合方法，利用CRC细胞系、试剂和各种检测手段探索CRC放射抵抗的分子机制。通过荧光素酶报告基因检测确认PEX5是miR-4274的直接靶标。进一步通过建立PEX5过表达或敲除的CRC细胞系，研究了PEX5在CRC中的功能意义。结果表明，PEX5过表达增加了CRC细胞的放射敏感性，而PEX5沉默则导致放射抵抗。研究还调查了PEX5在DNA修复中的作用，发现PEX5与Ku70相互作用，影响Ku70/Ku80复合体的形成，这是非同源末端连接（NHEJ）DNA修复的关键参与者。研究还检查了PEX5对铁死亡的影响，显示PEX5过表达增强了铁诱导的细胞死亡，表明其在调节CRC细胞铁死亡中的作用。
动物实验进一步验证了miR-4274和PEX5对CRC进展和放射敏感性的体内效应。结果显示，miR-4274的缺失型模拟物增强了肿瘤生长，而PEX5敲除显著促进了小鼠模型中的肿瘤生长。研究得出结论，PEX5与高放射治疗效果和CRC患者的生存结局改善密切相关，表明其作为癌症放射治疗反应的有效生物标志物的潜力。
这项研究有助于理解与CRC放射治疗敏感性相关的miRNA种子区遗传变异，并为SNP预测治疗效果提供了确凿证据。它还强调了靶向miR-4274和PEX5以克服CRC放射抵抗的治疗潜力。研究结果对开发精确有效的癌症放疗策略具有重要意义，为CRC放射抵抗的分子机制和潜在治疗靶点提供了新的见解。
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