本篇社论参考了A. Zimerman等人所著的《动脉粥样硬化疾病谱系中冠状动脉疾病的多基因风险评分》，
多基因风险评分(PRS)被提出作为心血管风险的潜在信息性调节因素，因为它提供了超越传统家族史评估的心血管疾病遗传易感性洞察。欧洲心脏病学会(ESC)最近的立场文件指出，PRS在患者护理中的最佳应用可能是为寻求长期健康风险信息的年轻成年人提供咨询，或与SCORE2等临床风险评分结合用于中年人的初级预防。
尽管PRS也能预测复发事件，但其在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者管理中的作用远不明确。实际上，多基因风险对动脉粥样硬化整个连续体中未来事件的贡献存在显著异质性。然而，PRS正越来越多地用于初级和次级预测，以改进传统风险模型之外的风险分层。
本期期刊中，Zimerman及其同事进行了一项队列研究，纳入了来自6项多国随机对照临床试验的基因分型患者。这些试验招募了动脉粥样硬化连续体中的各类人群：具有ASCVD风险因素但无已知疾病的患者、患有明显动脉粥样硬化的患者，以及有既往缺血事件的患者。主要终点是重大冠状动脉事件，定义为心肌梗死、冠状动脉血运重建或冠心病死亡的复合终点。作者应用了最新的冠状动脉疾病(CAD)多基因风险评分，该评分包含总计230万个变异，来源于冠状动脉疾病全基因组复制和荟萃分析(CARDIoGRAM)加上冠状动脉疾病(C4D)遗传学(CARDIoGRAMplusC4D)联盟。
在对59,905名基因分型患者的分析中，CAD多基因风险评分(CAD-PRS)与未来冠状动脉事件的关联强度取决于已知ASCVD的严重程度。不出所料，CAD-PRS预测的相对风险在不同人群中差异显著，范围从1.63（有既往事件组中高PRS与低PRS相比）到4.6倍（具有风险因素但无ASCVD表现组中高PRS与低PRS相比）。值得注意的是，与遗传风险相关的绝对风险差异在三组患者（无明显ASCVD、存在ASCVD但无既往缺血事件、存在ASCVD且有既往缺血事件）中是相当的，因为ASCVD更严重的个体经历了更高的后续事件发生率。因此，在所有组中，高CAD-PRS与事件发生强烈相关。有趣的是，CAD-PRS的相对区分能力至少与目前用于估计ASCVD患者风险的心血管风险因素（包括糖尿病和高血压）一样强。
图1
PRS在三组人群中相对和绝对风险增加的不同影响。遗传风险与无明显ASCVD患者的重大冠状动脉事件关联更强（高遗传风险与低遗传风险之间的风险比[HR]：4.63），而与无缺血事件的ASCVD患者（HR，1.73）或有缺血事件的ASCVD患者（HR，1.63）相比则较弱。因此，CAD PRS与未来冠状动脉事件的关联取决于已知ASCVD的存在，在无明确疾病的患者中最强。值得注意的是，与遗传风险相关的绝对风险差异在ASCVD分层中相当。在每个ASCVD类别中，高遗传风险（前20%）患者在3年内发生重大冠状动脉事件的绝对率比低遗传风险（后20%）患者高出5-7%。
虽然Zimerman及其同事的研究得益于多国参与、高质量的患者特征描述和仔细的事件验证，但较短的随访时间仍然是一个限制，因为它可能导致对遗传倾向贡献的低估。此外，该研究聚焦于心血管风险高至极高的个体。事实上，事件年发生率很高（2.5年内为10.6%）。因此，构成CAD-PRS的相同遗传因素可能在入组前就已经存在，从而促成了潜在的ASCVD。正如预期的那样，Zimerman及其同事发现，高CAD-PRS的患者平均年龄更小。最好的解释是，高CAD-PRS的个体在长期生存方面处于劣势，因此在较年长时数量较少，即在临床试验入组时。
鉴于潜在的ASCVD，大多数参与者在入组研究时已有强化降脂治疗的指征。作者指出，尽管如此，CAD-PRS的知识将有助于降脂治疗强度的患者分层。在这种情况下，这些试验的事后分析将有助于了解CAD-PRS的风险分层是否会对主要试验结果产生影响。延续先前的研究，仍需要证明在已确诊CAD的患者中，高CAD-PRS是否可以区分出从更强化治疗（如更低的低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]目标）中获益更大的群体，因为这些个体复发事件的绝对风险更高。
我们如何将Zimerman等人发现的"具有ASCVD和高CAD-PRS的个体风险增加"应用到临床实践中？首先，CAD-PRS可能成为设计未来临床试验的宝贵工具，以选择从特定干预中获益最大的患者。为证明治疗效果，临床试验通常设计为在特定时期内达到预定义数量的临床终点。用基线风险较高的个体丰富试验人群有助于确保所需事件数量，甚至可能缩短研究时间。事实上，先前的研究表明，遗传风险负担最高的个体从降脂治疗中获得最大相对和绝对临床获益。在这方面，如果优先纳入多基因风险高于平均水平的个体，了解Zimerman及其同事基于CAD-PRS的患者选择如何影响试验设计（和费用）将很有趣。然而，这种方法的一个缺点可能是，监管机构可能要求高PRS作为处方在这些试验中证明有效的药物的先决条件，这可能会限制更广泛的临床适用性。
其次，Zimerman等人表明，PRS对心血管风险的相对贡献独立于高血压和糖尿病等已确立的风险因素。事实上，在初级预防中，高CAD-PRS介导的相对风险增加似乎是相同的，无论常规风险因素定义的绝对风险如何。未来值得关注的是，当应用更复杂的预测工具（如冠状动脉钙化评分或OMICS技术）进行风险预测时，是否同样适用。
最终，Zimerman等人及其他人的发现将通过将多基因风险信息整合到个体化护理路径中，帮助指导临床决策和患者管理。这突显了CAD-PRS更具临床相关性的用途，识别出高多基因风险在患者护理中产生差异的群体。因此，PRS具有改进风险评估、指导预防策略和支持更有针对性的治疗强度的潜力。正如最近的临床共识声明所强调的，根据临床情况，PRS的价值存在显著差异，以及CAD-PRS结果何时会对临床医生的建议产生影响。Zimerman等人的工作强化了这样一个观点：就目前而言，通过CAD-PRS测量的多基因风险知识在没有ASCVD既往表现、寻求个性化长期风险管理建议的患者中获益最大。
作者贡献
玛丽亚姆·卡武西[概念化（主导），初稿撰写，审阅与编辑（主导）]、迈克尔·英纽耶[概念化，初稿撰写，审阅与编辑（同等）]和赫里伯特·申克特[概念化，初稿撰写，审阅与编辑（同等）]
资金支持
本工作得到了荷兰心脏基金会AtheroNeth联盟和Leducq基金会COMET网络的支持。
参考文献
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