摘要
背景：心血管疾病是肝移植后发病率和死亡率的主要原因。目前的移植评估方案通常依赖非侵入性应激测试来识别有阻塞性冠状动脉疾病(CAD)风险的候选者。
目的：评估应激测试在肝移植候选者中检测严重CAD的诊断性能。
材料与方法：我们对在三级移植中心接受正位肝移植评估的成年患者进行了一项回顾性队列研究。患者接受了移植前心脏评估，包括应激测试、侵入性冠状动脉造影或两者。严重CAD定义为冠状动脉造影显示主要心外膜冠状动脉狭窄≥70%。在同时接受两种检查的患者中评估应激测试的诊断性能。
结果：在637名移植候选者中，599名(94.0%)接受了应激测试，240名(37.7%)接受了冠状动脉造影；234名患者(36.7%)同时接受了两种检查，并被纳入诊断分析。严重CAD在26名患者(11.1%)中被发现。药物应激测试显示检测严重CAD的敏感性较低(15.4%，4/26；95%置信区间(CI)：4.4-34.9%)，特异性为86.1%(179/208；95% CI：80.7-90.5%)。阳性预测值为12.1%(4/33)，阴性预测值为89.1%(179/201)。值得注意的是，26名严重CAD患者中有22名(84.6%)应激测试结果正常。最终有11名患者(1.7%)接受了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，其中10名(90.9%)应激测试结果正常，相当于每发现1名需要PCI的患者需进行约55次应激测试。
结论：在这组肝移植候选者中，应激测试检测严重CAD的敏感性较差。这些发现突显了当前心脏筛查策略的关键局限性，并表明仅依赖应激测试可能导致临床上显著的CAD漏检。包括冠状动脉CT血管造影(CCTA)在内的替代方法值得在移植前心脏风险分层中进行前瞻性评估。
引言
心血管疾病是肝移植后非肝脏相关发病率和死亡率的主要原因，约占移植后早期死亡的30-40%[1,2]。因此，全面的移植前心血管风险评估对于识别有阻塞性冠状动脉疾病(CAD)风险的患者以及改善围手术期和长期心血管结局至关重要。
肝硬化患者表现出独特的的心血管表型，其特征是全身血管舒张和心输出量增加[3,4]。这些血流动力学变化导致肝硬化性心肌病，这是一种由收缩储备受损和对生理应激的反应减弱所定义的综合征[5]。因此，在这一人群中，传统的术前心脏检查可能难以解释，因为减少的心脏储备可能会减弱诱发缺血所需的血流动力学需求。特别是，血管舒张药物可能在肝硬化已经血管舒张的循环状态下产生放大和非选择性效应，减少识别阻塞性病变所需的冠状动脉血流储备差异[6]。
目前的临床实践指南推荐对接受包括肝移植在内的主要非心脏手术的患者进行心血管风险分层[7]。然而，针对肝移植候选者的特定循证筛查策略仍然有限，各移植中心的评估策略各不相同[3,8]。在大多数情况下，筛查从非侵入性测试开始，最常见的是经胸超声心动图和应激测试，以评估可诱发的心肌缺血。应激测试结果异常或CAD临床怀疑较高的患者通常会进一步接受侵入性冠状动脉造影，以明确评估阻塞性疾病的存在。
尽管应用广泛，应激测试在肝硬化患者中的诊断性能仍不清楚。早期研究由Donovan等人展示，多巴酚丁胺应激超声心动图在肝移植候选者中检测阻塞性CAD的敏感性有限[9]，这一发现在Harinstein等人在更大队列中的研究中得到证实，尽管成像技术有所进步[10]。然而，应激测试继续作为许多移植项目的初级心脏筛查手段。值得注意的是，先前的研究主要评估了多巴酚丁胺方案，这与当代实践中使用的血管舒张药物在机制上有所不同[6]。鉴于基于瑞格索森的应激测试占我们队列的绝大多数，我们的发现最直接适用于这种方案。
在此背景下，我们旨在评估应激测试在大型肝移植候选者队列中检测严重CAD的诊断性能。
材料与方法
研究设计和患者人群
我们对2017年1月1日至2024年12月31日期间接受正位肝移植的637名成人进行了一项单中心回顾性队列研究。通过我们的机构移植数据库确定连续转诊进行肝移植评估的患者，并从电子病历(EMR)中提取相关临床数据。如果应有足够数据确定应激测试结果和/或血管造影结果，即使移植前心脏检查不完整，患者仍保留在分析中。该研究获得WCG机构审查委员会(IRB)(方案#040.HEP.2025.A)批准，并按照《赫尔辛基宣言》进行。获得了知情同意豁免。
心脏评估方案
移植前心脏评估由转诊移植肝病学家和咨询心脏病学家自行决定。应激测试方式包括药物和运动应激测试，均配合成像(超声心动图或核素)。侵入性左心导管检查(LHC)由治疗心脏病学家根据总体临床风险评估进行，无论应激测试结果如何。主要的应激测试方式是瑞格索森药物应激测试(583/596，97.8%)，少数接受多巴酚丁胺应激测试(9，1.5%)、运动应激测试(3，0.5%)或腺苷应激测试(1，0.2%)。在599名接受应激测试的患者中，596名有电子病历中记录的具体方式。其余3名患者接受了应激测试，但电子病历中未记录具体方式。6名患者在没有先前应激测试的情况下接受了LHC，从诊断性能分析中排除。
定义
严重CAD定义为冠状动脉造影报告中至少一条主要心外膜冠状动脉狭窄≥70%。应激测试结果根据解释心脏病学家的最终报告分为正常或异常。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)由治疗介入心脏病学家自行决定。
诊断性能分析
主要分析评估了应激测试在配对诊断队列中检测严重CAD的诊断性能，定义为同时接受应激测试和冠状动脉造影的患者。使用标准2×2列联表方法计算敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。使用Clopper-Pearson方法计算精确95%置信区间(CI)。
统计分析
连续变量以均值和标准差(SD)或中位数与四分位距(IQR)表示，视情况而定。分类变量以计数和百分比表示。使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行连续变量的组间比较，使用卡方检验或Fisher精确检验进行分类变量比较，视情况而定。所有分析均使用R统计软件(版本4.3.2；R统计计算基金会，奥地利维也纳)进行。
结果
研究人群
共纳入637名肝移植候选者(图1)。基线人口统计学和临床特征总结在表1中。平均年龄为56.8(10.5)岁，417名(65.5%)为男性。最普遍的心血管危险因素是高血压(440，69.1%)、高脂血症(257，40.3%)和糖尿病(256，40.2%)。移植时的平均终末期肝病模型(MELD)评分为25.8(8.9)。最常见的肝病病因是酒精相关肝病(203，31.9%)和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝炎(155，24.3%)。
在637名移植候选者中，599名(94.0%)接受了应激测试，240名(37.7%)接受了LHC。应激测试到移植的中位时间为150天(IQR：52-302)，LHC到移植的中位时间为196天(IQR：61-413)。应激测试和冠状动脉造影之间的中位间隔为37天(IQR：22-60天)。599名接受应激测试的患者中，558名(93.2%)结果正常。此外，在234名接受LHC的患者中，201名(85.9%)应激测试结果正常，这表明LHC转诊是由整体心血管风险状况驱动的，而不仅仅是应激测试结果。与未接受LHC的患者相比，接受LHC的患者年龄较大(平均年龄61.9(6.7) vs. 53.7(11.1)岁，p<0.001)，高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾病和既往已知CAD的发生率显著较高(所有p<0.001)，这与选择较高风险个体进行侵入性评估一致。在肝病严重程度指标(包括腹水率、静脉曲张出血史和吸烟)方面，两组之间相似(所有p>0.05)。在240名接受LHC的患者中，117名(48.8%)冠状动脉正常，123名(51.2%)有任何CAD，27名(11.3%)有严重CAD(≥70%狭窄)，11名(4.6%)接受了PCI。
应激测试的诊断性能
配对诊断队列包括234名同时接受应激测试和冠状动脉造影的患者。在26名(11.1%)患者中检测到严重CAD(≥70%狭窄)。应激测试显示检测严重CAD的敏感性较差(4/26，15.4%；95% CI：4.4-34.9%)，特异性中等(179/208，86.1%；95% CI：80.7-90.5%)。阳性预测值为12.1%(4/33；95% CI：2.6-31.2%)，阴性预测值为89.1%(179/201；95% CI：84.0-93.0%)。详细的诊断性能指标见表2-3。
值得注意的是，在26名经血管造影证实有严重CAD的患者中，22名(84.6%)应激测试结果正常，表明假阴性率高。在最终接受PCI的11名患者中，10名(90.9%)术前应激测试结果正常。总共在队列中进行了599次应激测试，以确定11名最终需要冠状动脉血运重建的患者，相当于每名确定需要PCI的患者需进行约55次应激测试。
讨论
这项回顾性队列研究表明，应激测试作为肝移植候选者的筛查工具可能效果有限，因为大多数严重CAD患者最初表现为正常应激测试结果。这些发现突显了应激测试作为该人群一线心脏筛查策略的关键局限性。
应激测试在肝硬化患者中诊断性能有限可能是多因素的。晚期肝硬化的特点是全身血管舒张、全身血管阻力降低和心输出量代偿性增加，所有这些都可能减弱产生阳性应激测试所需的相对心肌缺血能力[3,4]。此外，肝硬化性心肌病与心率反应减弱和运动能力降低相关，进一步限制了运动方案的敏感性[5]。药物血管舒张剂，包括腺苷、双嘧达莫和瑞格索森，在此环境下可能效果减弱，因为预先存在的全身血管舒张减少了产生可检测灌注缺损所需的冠状动脉血流储备梯度[5,6]。
这些发现与先前研究一致。Donovan等人首先报告了肝移植候选者中多巴酚丁胺应激超声心动图的敏感性有限[9]。随后，Harinstein等人在更大、更现代的队列中证实了这些发现[10]。综合来看，现有证据表明应激测试在肝硬化中的诊断局限性是一致且可重现的，对移植前筛查策略具有重要意义。
本研究中一个重要的临床观察是，最终需要PCI的11名患者中有10名(90.9%)移植前应激测试结果正常。低诊断率，即每发现1个可操作的冠状动脉病变需进行约55次测试，引发了对应激测试作为未选择肝移植候选者筛查策略的效率和效用的担忧。
值得注意的是，仅接受非侵入性评估的患者与接受LHC评估的患者相比，平均MELD评分更高(26.8 vs. 24.3，p=0.001)。这种反直觉的发现表明，最危重的候选者(可能移植紧迫性最大)反而不太可能接受侵入性心脏评估。因此，一部分高风险患者可能在未检测到阻塞性CAD的情况下进行移植，这代表了当前移植前心脏筛查实践中的潜在差距，值得进一步调查。
这些发现突显了冠状动脉CT血管造影(CCTA)作为替代或补充筛查方式的潜在效用。CCTA提供了冠状动脉狭窄的直接解剖评估，在非肝硬化人群中已显示出对阻塞性CAD的高敏感性和阴性预测值[11]。一些移植中心已开始将CCTA纳入移植前评估方案[12]。值得注意的是，在接受方案冠状动脉造影的肝移植候选者中，高达36.8%检测到CAD，这突显了该人群中未检测疾病的高负担[13]。话虽如此，CCTA在此患者人群中并非没有局限性：晚期肝病通常与肾功能障碍和升高的冠状动脉钙负荷相关，这两者都可能影响CCTA在常规临床实践中的可行性和可解释性。由于本队列中的主要方式是基于瑞格索森的应激测试，因此在设计未来直接比较肝移植候选者中应激测试和CCTA的前瞻性研究时，应在该背景下解释这些发现和上述局限性。
本研究有几个局限性。作为单中心回顾性研究，研究结果可能无法推广到具有不同患者人群或评估方案的其他移植项目。配对诊断队列并非随机选择；同时接受应激测试和冠状动脉造影的患者心血管风险状况高于整个队列，这可能影响患病率估计和诊断性能。因此，在此配对队列中计算的报告诊断指标不应外推到整个移植人群。此外，本研究未排除既往接受过冠状动脉血运重建的患者，因为我们的目的是反映现实世界中的移植前心脏评估实践。这些患者的纳入可能影响应激测试解释，代表本研究的另一个局限性。数据由研究团队提取，未经独立盲法审查，这是回顾性设计的另一个局限性。此外，尽管应激测试和冠状动脉造影之间的中位间隔为37天(IQR：22-60天)，但应激测试和移植之间的间隔(中位数150天，IQR：52-302天)可能允许CAD进展，导致测试结果和血管造影发现之间不一致。最后，由于每个亚组内样本量有限，无法按应激测试方式进行亚组分析，限制了对单个方案比较性能的结论。
结论
在这项大型单中心肝移植候选者队列中，心脏应激测试显示对检测严重CAD的敏感性较差，大多数经血管造影证实有严重疾病的患者结果错误地提示正常。这些发现对当前移植前心脏筛查方法的诊断局限性提出了重要疑问，并强调了需要前瞻性评估替代策略(如CCTA)，这些策略可能为肝硬化患者提供更可靠的心脏病解剖评估。需要前瞻性研究来确定该人群中未检测到的严重CAD是否会导致围手术期和长期心血管结局更差。
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