应对日益复杂的疗法类型下的药物研发生产力挑战
众所周知，制药行业正面临生产力挑战。尽管全球研发投入空前增长，但抵达患者手中的新药数量却长期停滞不前（《2025年全球研发趋势》，Alexander Schuhmacher等，《研发生产力挑战》）。生产力危机根源众多，不仅源于研发阶段，还涉及毒性问题、复杂生物学中的疗效表现、试验设计以及日益严苛的监管要求。要解决这一挑战，我们必须重构研发流程，特别是重新思考关键风险的识别时机与方式，并引入能在研发和投资周期早期揭示风险的方法。
对决策者而言，后期才发现风险不仅会延误进度，更会破坏整个研发周期。当科学不确定性延续至后期阶段时，机构往往会对那些本可在数月甚至数年前就识别出潜在生物学或化学缺陷的项目投入巨额资金。
药物研发是数十年未变的碎片化流程：始于靶点识别，经先导化合物优化，进入临床前开发，最终抵达临床试验。各阶段采用不同技术、成功标准和失败模式。有前景的靶点可能因结合特异性不足而失败；高效化合物可能因制剂中聚集而失败；在生化检测中有效的分子可能因渗透性差而在细胞实验中失败。
这些失败代价高昂，且随研发进程推进呈指数级增长。在研发早期生成更具洞察力的数据集，通过整合分析预测后期成败模式，对确保投资决策高效及时至关重要——这必须在投入重大资源前完成。
将早期测量转化为预测能力
开发管线中可用的高质量数据越多，越能准确描述生物物理特性和后期行为，就越容易在早期预测潜在缺陷。虽然这类数据对传统疗法类型较易获取，但如今管线中日益复杂的候选物和靶点（如转录因子、支架蛋白、核酸复合物、脂质纳米颗粒、分子胶水、膜蛋白或内在无序蛋白）亟需加强表征力度。正因复杂度提升，单一方法无法完整呈现早期分子行为对后期成功的影响。我们甚至可能尚未掌握足够方法来表征这些极具前景的新疗法类型。真正有效的相关性源于能揭示和预测分子行为关键方面的综合数据集，这要求高质量、整合化且正交的数据。缺乏这些，风险将被误判。早期清晰度有望改善淘汰率、技术成功率和研发投入产出比。然而深度表征的潜在风险是导致分析瘫痪或过度筛选，新兴人工智能工具虽有助于应对复杂性，但其验证仍在进行中。
传统药物研发由生化酶法检测主导，这类工具虽强大，却与许多现代靶点存在结构性错配。正交检测（尤其是生物物理检测）至关重要，因其能揭示酶法无法触及的分子行为维度。这也倡导整合理念——仅设置更复杂的工作流程无助于解决问题。整合将这些维度转化为完整图景，否则正交检测只是额外步骤。理想状态下，整合意味着在同一设备或高度自动化系统中完成多重测量，几乎无需样本预处理。
复杂疗法类型下原生状态表征的日益重要性
许多生物物理方法基于表面检测，专为特定分子类型优化。对于结构良好的简单蛋白，这类方法数十年来行之有效。但对于复杂分子组装体，表面检测却难以观察研究人员所需的关键行为。对日益复杂的疗法类型进行高分辨率、易获取的分子洞察，对下一代疗法开发至关重要。
此时，溶液相或自由溶液生物物理测量便不可或缺。它使科学家能在保持分子天然结构和功能的条件下进行研究，生成的数据更贴近现实、更可靠、更可预测实际行为，能明确指示后期失败风险并与终期结果高度吻合。随着领域转向转录因子、抗体-药物偶联物（ADC）、分子胶水、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）及复杂递送系统，溶液相表征正成为研发流程的核心。我们在与开发新型疗法的生物制药伙伴合作时发现，候选物筛选时标准表征数据未能显现的缺陷，往往在后期开发中突然暴露。
构建更智能未来的基石
克服药物研发生产力挑战，对维持可持续制药行业、持续为患者提供新型平价药物至关重要。尽管危机根源涉及研发、临床开发和监管全链条，但改进早期候选物的表征与筛选方式，代表了"更聪明工作"而非"更快工作"的重大机遇。
药物研发格局已远超小分子和简单抗体，扩展至生物制剂、基因与细胞疗法等新型疗法类型。每种类型行为各异，既创造机遇也要求新的分子行为测量方式。深度精准的高质量生物物理表征，特别是溶液相表征，能帮助研究人员更有意义地刻画生物物理特性，在投入重大资源前识别高风险候选物。
关键在于整合。在不过度复杂化工作流程的前提下收集更多研发数据，并将早期生物物理数据与后期结果关联以构建机构知识至关重要。这需要投资于综合工作流程、数据基础设施，并具备快速淘汰无前景候选物、仅推进最稳健分子的决断力。
通往"每种疾病皆可治愈"世界的道路，始于更智能而非更快的研发管线——它建立在整合洞察、严格早期表征以及敢于在研发早期做出艰难决策的勇气之上。
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