乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，依然是一个重大的公共卫生问题。在乳腺癌的亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2），对常规靶向治疗不敏感，显得尤为棘手。近年来的研究表明，代谢性疾病如2型糖尿病（T2D）和肥胖会加剧TNBC的侵袭性。
本研究探讨了外泌体在调节肿瘤微环境和增强TNBC侵袭性方面的作用。我们发现，高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠血浆中的外泌体能够诱导TNBC细胞发生上皮-间质转化（EMT），从而增加体外迁移和体内转移能力。基于之前的研究结果，我们进一步验证了来自肥胖和糖尿病患者以及胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞的血浆外泌体上调乳腺癌中EMT相关的关键转录特征。通过生物信息学分析，我们发现TNBC细胞表现出更高的Rho-GTPase级联反应相关蛋白表达和激活，尤其是小Ras相关蛋白Rac1。
我们假设来源于脂肪细胞和血浆的外泌体在调节肿瘤微环境以促进肿瘤侵袭性和转移方面发挥了关键作用。实验结果表明，喂食高脂饮食的小鼠脂肪细胞和血浆中的外泌体携带独特的生物分子，这些分子显著改变了TNBC细胞的行为，促进了EMT和转移潜能。我们的研究旨在探索不同代谢状态下的外泌体功能影响，以识别新的治疗靶点和生物标志物，最终改善伴有代谢疾病的TNBC患者的预后。
实验结果显示，喂食高脂饮食的小鼠成功建立了肥胖模型，并表现出葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。从这些小鼠分离的血浆外泌体诱导了E0771 TNBC细胞的EMT特征，导致体外迁移能力和体内转移能力的增强。此外，蛋白质组学分析显示，与LFD对照组相比，HFD处理组细胞中涉及细胞迁移和信号传导通路的蛋白质发生了显著变化。特别是Rac1被确定为最富集的激活通路之一。Rac1是一种已知的细胞运动、细胞骨架动态和细胞迁移调节因子，表明其激活可能是观察到的迁移行为的关键驱动因素。
我们还进行了动物实验，将用HFD或LFD血浆外泌体处理过的E0771-GFP细胞注射到C57BL/6J雌性小鼠的第二乳腺脂肪垫中。28天后，处死小鼠并分析脑和肺组织。结果表明，HFD组小鼠的脑和肺组织中E0771-GFP细胞形成的菌落数量更多且更大，尤其是在脑组织中表现得更为明显。这表明HFD条件下的外泌体增强了E0771-GFP细胞的转移潜能，特别是促进了脑和肺部转移。
综上所述，RNA测序分析鉴定了代谢和免疫相关的改变，例如炎症反应和干扰素α/γ信号的富集，存在于HFD和LFD外泌体处理的细胞之间。这些发现应在更复杂的体内系统中进行验证。鉴于对外泌体调控的关注，我们优先考虑了Rac1和Rho GTPase信号通路的进一步研究，因为它们在驱动肿瘤侵袭和脑转移方面具有确立的作用。
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