GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）正在改变2型糖尿病和肥胖症的治疗方式。但这些药物还展现出令人惊讶的改善心血管健康的能力——且不仅仅是因为减轻体重对心脏有益。
“这些作用此前未被预测，”德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院糖尿病科临床研究主管Michael Nauck医学博士说。“没有任何动物研究或基础生理学表明它们对心血管系统有益。”
2008年，美国食品药品管理局（FDA）下令进行一系列心血管结局试验，因为两项研究表明降低血糖可能对2型糖尿病患者的心脏有害。这些研究的结果揭示了GLP-1的潜在心血管益处。“结果非常积极，”Nauck说。
所有受试药物均显示安全，其中几种药物与安慰剂相比，在复合主要不良心血管事件（MACE）终点（通常包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性缺血性卒中）方面显示出显著降低。
最强的益处出现在依匹那肽（efpeglenatide）上，MACE降低27%；司美格鲁肽降低26%。阿必鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽的降低幅度虽具有统计学意义但较为温和。一项涉及6万名患者的荟萃分析发现，MACE相对降低14%，全因死亡率降低12%。部分药物还与改善外周动脉疾病和射血分数保留的心力衰竭症状相关。
加拿大多伦多大学内分泌学家Daniel Drucker医学博士表示，这些3期临床试验的“令人印象深刻”的数据已导致GLP-1（尤其是司美格鲁肽）的心血管益处被广泛接受。“所有形式的司美格鲁肽，无论是口服还是注射剂型，现在都获得了FDA标签，表明它们可能有助于预防心脏病。”
不仅仅是危险因素调节？
目前尚不清楚GLP-1究竟如何实现这些心血管益处。美国北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆维克森林大学心脏病学家Olivia Gilbert医学博士认为，心血管危险因素的改善影响最大。“我认为减重本身提供了大部分益处，”她说，同时血糖控制改善和炎症减轻也带来一些好处。
但也有证据表明还有其他因素在起作用。Drucker指出，即使早期版本的药物没有导致明显减重，仍能将MACE降低约20%。“似乎与是否减重无关，”他说。此外，他补充道，参与试验的人已经在服用降压药、血小板聚集抑制剂、他汀类药物、PCSK9抑制剂等。在这些经过验证的心血管药物基础上加用GLP-1受体激动剂，可使心脏病发作、卒中和死亡率进一步降低10%–20%。“这是我们在出色保护心脏的标准治疗之上看到的显著益处，我认为值得记住这一点。”
目前尚不清楚这些益处有多大程度归因于危险因素的改善，或者是否存在其他机制。越来越多的研究表明，GLP-1药物通过作用于血小板、免疫细胞和血管细胞，独立于其对血糖、食欲和体重的影响来预防动脉粥样硬化。
Nauck的观点（他承认尚未被广泛接受）是，GLP-1在细胞水平直接作用于血管壁，阻止斑块形成。在一篇关于动物及人体组织和细胞研究的综述中，Nauck确定了导致动脉粥样硬化斑块形成和破裂的13个细胞过程，GLP-1均可减缓或阻止这些过程。“这是一个难以研究的问题，但这是我能想到的最令人信服的解释，”他说。
Drucker尚未被这一观点说服，但同意值得进一步研究。“目前几乎没有科学证据支持，但这是一个非常有效的假说。”
下一步
过去几年中，GLP-1药物的使用已从最初的糖尿病管理扩展到治疗肥胖，随着心血管益处的明确，这一趋势似乎将延续下去。
Gilbert是2025年美国心脏病学会发布的一套临床指南的主要作者，该指南建议临床医生考虑将GLP-1作为肥胖患者体重管理的一线治疗选择，以降低心血管风险。“患者不应该在获得这些药物之前被迫‘尝试并失败’生活方式干预，因为我们已经知道生活方式干预在实现心血管结局方面效果不佳，”她说。
Drucker和Nauck都预计这一趋势将继续，最终这些药物将用于帮助无糖尿病或肥胖症的人群控制心血管风险。“你可能可以将任何诊断为动脉粥样硬化性心血管疾病的患者纳入考虑，很可能都会看到相同的效果，”Nauck说。“它不依赖于是否存在糖尿病——这已在SELECT试验中得到证实——也不一定依赖于肥胖。”
这需要其中一家制药公司开展临床试验，以便药物监管机构进一步扩大这些药物的使用范围。“我希望看到这种情况发生，”Drucker说。“我认为成功可能性很高。”
Nauck报告担任勃林格殷格翰、礼来公司、美敦力、默沙东、诺和诺德、辉瑞、Regor、太阳制药和Structure Therapeutics（Gasherbrum）的顾问委员会成员或顾问；获得默沙东的资助；担任礼来公司、默沙东、Medscape、Medical Learning Institute和诺和诺德的演讲局成员；并担任Inventiva的数据监测与安全委员会成员。Drucker报告担任诺和诺德和礼来公司的演讲者，并担任Alnylam、安进、阿斯利康、Crinetics、礼来公司、General Medicines、Kallyope、辉瑞、Protagonist Therapeutics和赛诺菲的顾问。Gilbert未报告任何相关财务关系。
Brian Owens是加拿大新不伦瑞克省的自由记者。
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