对于大多数希望减肥而开始使用GLP-1类药物的人来说，这些药物的效果几乎可以说是奇迹：食欲得到抑制。运动变得更轻松愉快。多年来顽固不减的体重终于开始消退。
然而，对于一小部分人来说，这些药物对减肥并无帮助。临床试验表明，约10%至15%尝试使用Wegovy和Zepbound等GLP-1类药物的人在显著减重方面属于"无响应者"。上周发表的一项研究提示，基因可能在其中起到一定作用。
但研究，包括周二发布的新发现，也继续描绘出GLP-1类药物不依赖于减重的其他益处。例如，在心脏健康方面的临床试验表明，即使参与者没有减重——在某些情况下，即使参与者体重增加——这些药物也能降低心脏病发作和中风的风险，并改善心力衰竭的治疗效果。
最新发现揭示了这些药物如何改善肝脏健康。由诺和诺德公司生产的Wegovy，其活性成分为司美格鲁肽，已于去年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗一种严重的肝脏疾病，即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，估计约6%的美国成年人受此疾病影响。临床试验显示，该药物能显著改善这种疾病的各项指标。
"在很大程度上，我认为传统的观点是这种改善是由减重驱动的，"多伦多大学GLP-1研究先驱、进行这项新研究的实验室负责人Daniel Drucker博士表示，"但在我们的实验室中，我们已经看到减重并非故事的全部。"
Drucker认为，越来越多的证据应该改变健康保险公司和政府项目考虑是否为这些药物付费的方式：不应将减重作为衡量其成功的指标，而应考虑它们对"一系列严重疾病"的其他益处。
"保险公司传统上要求在治疗三到四个月后至少减重5%，才会继续覆盖GLP-1治疗，"波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的Jody Dushay医生表示，"鉴于关于与减重分离的代谢益处的新信息，这肯定需要重新考虑。"
她估计，在她的诊所中约5%至8%的患者是她所说的GLP-1类药物的"减重无响应者"。这类药物之所以这样命名，是因为它们模仿的激素在胰岛素分泌、胃排空和食欲方面发挥作用。
Dushay在给CNN的电子邮件中表示："随着这些药物适应症的不断增加，我们将看到(或需要寻找!)那些不符合减重'响应者'标准的人群所获得的益处。"
GLP-1类药物正被数百万人用于减肥和糖尿病治疗。
优雅的研究
Drucker的研究由博士后研究员Maria Gonzalez-Rellan博士领导，旨在了解为什么司美格鲁肽似乎能在临床试验中改善MASH指标，无论参与者是否减重。
Drucker表示，研究团队通过在实验室小鼠身上创建实质上的"减重无响应者"来实现这一点，他们消除了其中一组小鼠大脑中的GLP-1受体，使它们在使用GLP-1药物时不会减重。
"这使我们能够说，'好吧，如果我们阻止减重，因为这是由大脑介导的，我们是否仍能看到GLP-1对改善肝脏健康的益处?'"他解释道，"答案是肯定的，即使没有减重，我们也能看到显著的益处。"
Drucker表示，研究团队确定了肝脏中的一组细胞，当被GLP-1刺激时，这些细胞会启动一个与免疫系统沟通的过程，以"抑制炎症"。"正是这群非常罕见的血管细胞在推动炎症的减少。"
为了进一步验证他们的发现，研究小组研究了当那些在肝脏细胞中缺乏GLP-1受体的工程小鼠大幅减重时会发生什么：肝脏状况没有改善。
"这是一项优雅的研究，"耶鲁医学院心脏病学家、教授Harlan Krumholz博士表示，他没有参与这项研究。
他指出，不过，由于这项研究是在小鼠身上进行的，不能确定相同的机制在人体中是否也起作用。
"但我们现在可以说，这是对为什么这些药物的一些益处似乎超越了简单的减重的生物学上合理的解释，"Krumholz补充道。
GLP-1类药物对炎症的影响
GLP-1类药物抑制炎症的能力可能是它们以不依赖于减重的方式帮助治疗心脏疾病和肾脏疾病的关键原因。
2024年一项关于Wegovy主要心血管结局试验结果的研究发现，该药物降低人们再次发生心脏病发作或中风风险的能力并不取决于人们减重的程度。
该研究作者、伦敦大学学院的John Deanfield教授建议，"对血糖、血压或炎症的积极影响，以及对心肌和血管的直接影响"可能是其中的原因。
Drucker表示，这并不是说减重没有帮助——减重很可能是改善关节炎和睡眠呼吸暂停等疾病的关键驱动因素，Drucker曾从生产GLP-1类药物的公司获得咨询和演讲费用。
但新发现增加了证据，表明这些药物可以以更个性化的方式使用，考虑到它们有时相当高的成本和副作用，包括恶心和其他胃肠道症状。
"理解这一点非常重要：我们应该尝试最大化减重，有时这意味着使用最高剂量的药物，有时这意味着更多的副作用?"Drucker说，"或者，在这种代谢性肝病的情况下，我们只能使用较小剂量的药物，不会产生那么多不良事件，而且不会让患者花那么多钱，因为他们不需要服用那么多的药物。"
"所以，"Drucker补充道，"真正与临床相关的是了解这些药物在每一种疾病中的作用机制。"
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