图：新发现的酶能够微妙地重新配置肽类药物，有可能提高其稳定性和有效性。这一发现暗示了一种改进下一代治疗药物的有前景的新策略。（来源：Shutterstock）
研究人员已经发现了一种多功能酶，能够将基于肽的药物重塑成更稳定、更持久的形式。
犹他大学的化学研究人员发现了一种名为PapB的酶，可以将治疗性肽（类似蛋白质的药物）"系紧"成紧凑的环状结构。这一过程被称为大环化。
根据最新研究，这种方法可以帮助科学家开发更强效、更持久的GLP-1药物版本，如semaglutide（司美格鲁肽），这是Ozempic和Wegovy中的活性成分，用于治疗糖尿病和肥胖。
将肽形成环状结构特别有价值，因为这些结构可以提高稳定性，延长药物在体内保持活性的时间，并可以增强它们与生物靶点相互作用的有效性。这是根据该研究的合著者、该大学化学系研究助理兼Sethera Therapeutics的首席执行官兼联合创始人Karsten Eastman的说法。
Eastman表示："肽类本身可能极其难以处理，因为它们有很多反应性化学'把手'。但这也正是它们在生物学中如此优秀的原因。你可以在体内获得你想要的反应类型，但很难以高度特异性的方式修饰它们。我们在研究中展示的是一种酶法——使用一个微小的分子机器以极其受控的方式修饰或高度修饰肽——这使我们相信将实现下一代肽类治疗药物。"Eastman于2023年在犹他大学化学教授Vahe Bandarian的实验室完成了他的博士学位。
Eastman和该研究的合著者Bandarian去年创立了Sethera，以将他们的大学发现推向市场，获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的支持。他们的工作最近得到了大学技术许可办公室的认可，该办公室因他们创建了多环肽（pMCP）发现平台而授予他们2025年度创始人奖。
传统方法的更简单替代方案
用于闭合肽环的传统化学方法通常成本高昂，在药物开发后期应用起来很困难。PapB提供了一种更直接的替代方案。它形成一种特定的化学键，将肽闭合成环，而不需要许多酶用来识别目标的额外"引导"序列。
发表在《ACS Bio & Med Chem Au》上的这项研究解释了研究团队如何使用PapB——一种"自由基SAM"（S-腺苷-L-蛋氨酸）酶，通过称为硫醚的硫-碳键将GLP-1类肽的末端连接起来。实验室实验确认环成功形成，即使肽包含现代糖尿病治疗中使用的肠促胰岛素药物中常见的非标准构建块。
图：说明PapB酶如何"系紧"肽的示意图。（来源：美国化学学会和犹他大学）
该研究的主要作者、Bandarian实验室的研究生Jake Pedigo表示："我们惊讶于这种酶表现得如此灵活。它不需要通常的引导序列，即使我们替换进不寻常的氨基酸，它仍然有效。这种精确性和适应性的结合使PapB成为肽工程的实用工具。"
实验室早期的研究已经引入了这种肽闭合方法，而这项新工作提供了明确的概念验证。研究人员在三种GLP-1类肽上测试了PapB，在每种情况下，酶都将开放链转换成环状结构。这些发现表明，PapB可以在药物开发的后期阶段作为修饰肽的灵活生物催化剂。
Eastman表示："这项新研究以一种新方式整合了大量研究，使得已经上市的治疗药物能够进行一种以前无法实现的特定类型的修饰，尤其是使用酶法。"
这种方法还可能提高肽的稳定性，从而带来更好的治疗效果。
增强药物在体内的持久性
人体不断使用蛋白酶分解蛋白质，蛋白酶将肽切割成单个氨基酸。虽然这个过程对正常生物学至关重要，但它可能限制肽类药物保持有效的时间。
Eastman表示："你有这些可能产生良好生物反应的肽，但如果这种生物反应只持续几分钟，那么突然间你就没有好的治疗方法了。通过使用这种酶法'系紧'末端，我们实际上是在将肽隐藏在体内最常见的蛋白酶之外——而蛋白酶正是分解肽的酶。这将使半衰期更长。"
形成环状结构的标准化学方法并不总是适合精细的肽类药物。像PapB这样的酶提供了一个更受控的选择，尽管人们之前普遍认为它们需要引导序列才能工作。
通过展示PapB可以在没有这个要求的情况下发挥作用，研究人员证明它可以应用于广泛范围的肽。这种灵活性可能会为更稳定、更有针对性且更容易生产的新型药物设计打开大门。
Eastman表示："大型制药公司的GLP-1骨架已经非常出色。我们添加的是一个干净的、后期的酶步骤，可以让这些分子更努力地工作。通过安装一个小的、定义明确的环，我们可以调整药物持续的时间、它的稳定性，甚至它的信号传递方式——同时保持与现有复杂结构的兼容性。"
参考文献："Leader-Independent C-Terminal Modification by a Radical S-Adenosyl-l-methionine Maturase Enables Macrocyclic GLP-1-Like Peptides"，作者Jacob K. Pedigo, Karsten A. S. Eastman和Vahe Bandarian，2025年10月14日，《ACS Bio & Med Chem Au》。DOI: 10.1021/acsbiomedchemau.5c00152
这项研究得到了美国国家普通医学科学研究所资助的支持。
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