在过去五年中，心力衰竭（HF）的治疗取得了显著进展，引入了能够减少HF住院率和HF相关死亡率的新药。然而，一些患者群体，如肾功能不全的患者，往往被排除在大规模随机临床试验之外。此外，大多数HF患者在病程中会出现不可避免的肾小球滤过率（GFR）恶化。这与心肾相互作用途径以及影响HF和慢性肾病（CKD）的共同心血管危险因素有关。尽管盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）仍然是HF治疗的基石，无论左心室射血分数（LVEF）值如何，但在CKD中的应用仍存在一些担忧。然而，三项研究（FIDELIO、FIGARO和FINEARTS）最近显示了MRAs在HF和CKD合并糖尿病患者中的有益效果。值得注意的是，新型非甾体MRA非奈利酮（Finerenone）代表了心血管治疗的重要进展，其应用范围广泛，涵盖了各种HF表型和CKD阶段，正在进行的研究将进一步阐明其在联合治疗方案中的作用和在更广泛患者群体中的效果。进一步的研究可能会探讨该药物在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和非糖尿病引起的严重CKD阶段中的作用。在本综述中，我们提供了关于MRA肾结果的主要试验的时序概述，最终介绍了非奈利酮作为高风险CKD人群（尤其是2型糖尿病患者）的新型治疗选择。
心力衰竭（HF）在工业化国家中是一种常见疾病，影响着全球超过5620万人，成年人的患病率为1-2%，随着年龄增长而增加：从<55岁人群的约1%增加到70岁以上人群的>10%。然而，研究通常包括明确HF诊断的患者，普通人群中的实际患病率可能更高。目前，欧洲的HF发病率约为每千人年3例（所有年龄组），或每千名成年人约5例。HF仍然是全球死亡率、发病率和生活质量（QoL）下降的主要原因，因其高资源使用和医疗费用而成为活跃的研究领域。
多年来，不同的心力衰竭（HF）定义和分类被提出：2021年临床共识，由欧洲心脏病学会和全球心脏病学协会发布，将HF定义为一种临床综合征，其症状和体征由结构性和功能性心脏异常引起，并通过升高的利钠肽水平和肺部或全身充血的客观证据证实。其中最常用的一种分类基于左心室射血分数（LVEF）：EF>50%定义为射血分数保留的HF（HFpEF），而EF<40%定义为射血分数降低的HF（HFrEF）；EF在40%和49%之间代表射血分数轻度降低的HF（HFmEF）。然而，近年来引入了新的定义：HF改善的EF是指EF随时间改善超过10%的患者，其基线EF测量值<40%；最近，一个新的表型与频繁就诊的患者相关，用“恶化HF”一词来标识当前定义为临床恶化事件，通常需要重复住院，在没有心脏功能或功能能力显著下降的情况下。
慢性肾病（CKD）是一种影响HF的常见状况，两者经常相关：CKD影响约40-50%的HF患者，尤其是在更高级的阶段；然而，即使在更稳定的条件下，也可能存在肾功能障碍；这是由于糖尿病、高血压和代谢紊乱等共同风险因素。CKD可通过增加工作负荷和血管僵硬导致心血管功能恶化，从而促进高血压、血管钙化；相反，HF可通过神经激素和炎症激活、静脉压升高和低灌注损害肾功能。氧化应激和纤维化可能在HF与CKD的发病机制中起中心作用。尽管CKD和肾功能恶化在HFpEF中比在HFmrEF和HFrEF中更为普遍，但它们对HFpEF的结果影响较小。CKD仍然是HF死亡率和发病率的主要独立预测因素；然而，并非所有肾标志物的变化都预示着不良结果。例如，在启动RAAS抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂时，可能会出现肾小球滤过率（GFR）的短暂下降和血清肌酐的升高，这是由于肾小球内压力降低所致。这些变化通常是可逆的，并伴随长期的肾和心血管益处。血清肌酐增加<50%（如果<266 μmol/L或3 mg/dL）或eGFR下降<10%（如果eGFR仍>25 mL/min/1.73 m²）通常是可以接受的；同样，在急性HF治疗中使用利尿剂时，血清肌酐的短暂升高如果不伴有充血缓解，则与较差的预后无关。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）在四个公认的治疗支柱中被推荐，并且大量证据显示其在HFrEF患者和最近在HFpEF选择个体中的有益作用。MRA使用的治疗原理基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的病理生理学，该系统在维持心血管和肾脏稳态中起核心作用。在HF背景下，RAAS的慢性激活——以血管紧张素II和醛固酮水平升高为特征——促进了不良的心脏重塑和疾病进展。醛固酮是RAAS的关键效应因子，主要由肾上腺皮质在血管紧张素II、高钾血症和促肾上腺皮质激素的刺激下分泌。然而，内皮细胞、血管平滑肌细胞甚至心肌细胞也记录了肾上腺外的生产，表明局部组织特异性效应。过量的醛固酮促进心肌肥厚、纤维化、血管炎症、内皮功能障碍和细胞凋亡，从而加速不良的心脏重塑，增加心律失常和心血管事件的易感性。此外，醛固酮逃逸现象——即使在使用ACE抑制剂或ARB进行上游RAAS阻断时醛固酮水平升高——为直接盐皮质激素受体（MR）抑制提供了强有力的病理生理学依据。几项大规模随机对照试验已确认了MRAs在HF管理中的临床疗效。MRAs能够减少缺血性慢性心力衰竭的死亡率和住院率。这些发现已在HFrEF和轻度症状患者中得到证实，巩固了MRAs作为指南指导的药物治疗（GDMT）的地位。在这一框架中，TOPCAT试验评估了螺内酯在HFpEF患者中的应用，这一人群历史上缺乏基于证据的治疗。虽然总体结果混合，但区域亚组分析——特别是美洲地区——表明可能存在益处，尽管在基线eGFR较低的患者中高钾血症和肾功能恶化风险仍然是关注点。
与心血管效应一起，MRAs在心肾保护方面也显示出有希望的发现，特别是在合并CKD和2型糖尿病（T2DM）的患者中，醛固酮介导的损伤尤为显著。非甾体MRAs如非奈利酮的出现标志着MRA治疗的新篇章。在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验中，非奈利酮显示出一致的心血管和肾脏益处，导致其在T2DM和CKD患者中获得批准。尽管这些试验的主要关注点是肾脏结果，但心血管发现支持MRAs在HF人群中的扩展应用，特别是在存在代谢或肾病共病的情况下。
为了批判性地考察MRA治疗的主要发现，详细报告患者特征、HF病因和研究终点可能具有相关性。因此，每个引用的研究都评估了特定方面，为阐明MRAs在HF管理中的治疗作用提供了不同的贡献。随机安体舒通评估研究（RALES）是一项里程碑式的试验，为严重HFrEF的管理提供了重要见解。该研究纳入了1663名NYHA III级或IV级HF患者，左心室射血分数（LVEF）≤35%，所有患者均接受包括ACE抑制剂和袢利尿剂在内的标准治疗。该试验的主要终点是全因死亡率，因实验组观察到压倒性益处而提前停止。接受螺内酯治疗的患者经历了30%的相对死亡率降低（相对风险，0.70；95% CI，0.60-0.82；p < 0.001）和35%的因恶化HF住院率降低（RR，0.65；95% CI，0.54-0.77；p < 0.001）。除了死亡率的益处外，螺内酯治疗还与心肌纤维化标志物的减少有关，如I型和III型前胶原蛋白氨基端肽（PINP和PIIINP），这表明心肌细胞外基质的病理性重塑减少，这与患者预后的改善相关。此外，观察到神经激素的改善，六个月时脑钠肽（BNP）血浆浓度下降了23%，反映了左心室舒张功能的改善和充盈压的降低。
尽管这些临床益处显著，但RALES存在影响其实际应用的局限性。值得注意的是，不到10%的患者在基线时使用β受体阻滞剂，而β受体阻滞剂现在被认为是改善HF预后的标准治疗。此外，螺内酯的激素副作用——男性乳腺增生或乳腺疼痛——在约10%的男性中报告，尽管在试验中高钾血症的风险较低，但在临床实践中，特别是在与ACE抑制剂联用时，这一风险成为一个主要关注点。这些安全问题限制了其更广泛的采用，并突出了对具有改善耐受性和安全性谱的MRAs的需求。RALES的成功确立了MRAs在HFrEF治疗中的基石地位，并推动了如非奈利酮等药物的研究，旨在减少副作用而不损害疗效（表1）。
TOPCAT试验是一项大型随机、安慰剂对照研究，旨在评估螺内酯在HFpEF患者中的疗效。该研究纳入了3445名症状性患者，其左心室射血分数（LVEF）≥45%，并且在过去一年内曾因HF住院或具有升高的利钠肽水平（BNP > 100 pg/mL或NT-proBNP > 360 pg/mL）。主要复合终点包括心血管死亡、因HF住院或猝死。尽管该研究在总体人群中未显示这一主要结果的统计学显著减少，但在螺内酯组与安慰剂组相比，HF住院率显著降低（12.0% vs. 14.2%；风险比 [HR]: 0.83；95% 置信区间 [CI]: 0.69-0.99；p = 0.042）。随后的分析显示了显著的地理差异和种族异质性，美洲地区的患者显示出比东欧患者更有利的临床反应。这种地区差异引发了关注，因为主要基于东欧既往住院的招募患者可能具有较低的内在风险或可能被误分类，从而减弱了整体治疗效果。螺内酯治疗与高钾血症发生率显著增加（血清钾≥5.5 mmol/L：18.7% vs. 9.1%；p < 0.001）和血清肌酐加倍频率增加有关。这些发现突显了在HFpEF中靶向MRAs的复杂性，并强调了患者选择和临床试验结果中地区差异的重要性。
EPHESUS和EMPHASIS-HF试验显著扩展了依普利酮（一种选择性MRA）在HF管理中的临床作用，证明其在左心室功能障碍的不同患者群体中的疗效。依普利酮在急性心肌梗死后（MI）心力衰竭功效和生存研究（EPHESUS）是在RALES之后进行的，旨在评估6632名在急性MI后3至14天内入组的患者，这些患者具有LVEF ≤ 40%以及临床HF或糖尿病。该试验的两个主要终点是全因死亡率和心血管死亡和心血管原因住院的复合终点。在平均16个月的随访中，依普利酮使全因死亡率降低了15%（14.4% vs. 16.7%；RR 0.85；95% CI，0.75-0.96；p = 0.008），并将复合终点降低了13%（26.7% vs. 29.6%；RR 0.87；95% CI，0.79-0.95；p = 0.002）。心血管死亡率也显著降低（12.3% vs. 14.6%；RR 0.83；95% CI，0.72-0.94；p = 0.005），早期显著降低21%的猝死风险（RR 0.79；p = 0.03）。重要的是，大约85%的参与者同时接受了β受体阻滞剂治疗，这解决了RALES的一个主要局限性，并验证了MRAs在当代全面HF方案中的疗效。安全数据显示，依普利酮具有更高的受体选择性，与螺内酯相比，激素不良反应如乳腺增生较少，尽管在早期观察到估算肾小球滤过率（eGFR）的轻度、持续下降，并在整个治疗过程中持续。
随后的EMPHASIS-HF试验研究了依普利酮在具有较轻慢性HF症状（NYHA II级）和LVEF ≤30%（或QRS持续时间延长至≤35%）的患者中的疗效。该试验纳入了2737名年龄在55岁或以上的患者，评估了心血管死亡或首次因HF住院的主要复合结局。试验因明确的益处而提前终止，中位随访21个月，依普利酮使主要终点降低了37%。所有原因的死亡率（12.5% vs. 15.5%；HR: 0.76；p = 0.008）、心血管死亡率（10.8% vs. 13.5%；HR: 0.76；p = 0.01）和HF住院率（12.0% vs. 18.4%；HR: 0.58；p < 0.001）均观察到显著改善。此外，亚分析显示依普利酮治疗显著减少了新发心房颤动或扑动（2.7% vs. 4.5%；HR: 0.58；p = 0.034）。安全性方面显示高钾血症发生率较高（11.8% vs. 7.2%；p < 0.001），但与安慰剂相比，肾功能损害的发生率相似。然而，试验的提前终止可能低估了不良事件的发生率。
总的来说，EPHESUS和EMPHASIS-HF试验巩固了依普利酮在更广泛的左心室收缩功能障碍谱中的作用——从早期心肌梗死后患者到轻度慢性HF症状患者——支持其作为现代HF指南中的基石疗法。尽管与螺内酯相比，依普利酮的耐受性有所改善，但高钾血症仍然是主要的安全问题，这强调了需要具有增强安全谱的新型MRAs，如非奈利酮。
非奈利酮是一种新引入的选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），旨在解决传统甾体MRA相关的一些局限性。与螺内酯和依普利酮等前体不同，非奈利酮具有独特的非甾体化学结构，使其能够与盐皮质激素受体以独特的方式相互作用。它表现出对盐皮质激素受体的高亲和力和选择性，同时在其他激素受体（包括雄激素、孕激素、糖皮质激素和雌激素受体）上表现出最小的活性。这种受体特异性降低了与甾体MRAs常见的激素副作用风险，如乳腺增生和月经不规则。药代动力学上，非奈利酮具有较短的半衰期，且不产生活性代谢物。与甾体MRAs相比，它在心脏和肾脏组织中表现出更平衡的分布，这可能有助于改善心脏保护作用并减少肾脏不良事件。这种组织分布特征结合其药效学，表明其风险-效益比更优，并可能降低具有临床意义的高钾血症发生率。这些理论优势在早期阶段的研究如ARTS和ARTS-HF中得到了证实，这些研究支持了非奈利酮在HF和CKD患者中的耐受性和安全性。从这一初步分析和积极背景出发，两项大型3期干预性试验FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD评估了非奈利酮在2型糖尿病（T2D）和CKD患者中的疗效和安全性。
FIDELIO-DKD试验纳入了约5700名患有T2D和晚期CKD的患者。非奈利酮显著降低了主要肾脏复合终点——包括肾衰竭、估计肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥40%或肾死亡——的风险，与安慰剂相比降低了18%（HR：0.82；95% CI：[0.73-0.93]；p = 0.001）。一个关键的次要心血管复合终点——CV死亡、非致命性心肌梗死（MI）、非致命性卒中或HF住院（HHF）——也显著降低了14%（HR：0.86；95% CI：[0.75-0.99]；p = 0.034）。尽管非奈利酮组高钾血症的发生率较高，但通常可以通过监测和剂量调整进行管理。初始eGFR下降，但随时间推移趋于平稳。补充这一研究，FIGARO-DKD试验纳入了约7400名CKD早期阶段的患者。主要终点——CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中或HHF——降低了13%（HR：0.87；95% CI：[0.76-0.98]；p = 0.026），主要由HHF减少了29%（HR：0.71；95% CI：[0.56-0.90]）驱动。然而，关键的肾脏复合结果（eGFR持续下降≥57%、肾衰竭或肾死亡）没有显著改善（HR：0.93；95% CI：[0.76-1.15]）。
为了更好地了解非奈利酮在T2D患者的CKD严重程度中的作用，FIDELITY汇总分析综合了两项试验的个体患者水平数据（N > 13,000）。非奈利酮将复合CV结局降低了14%（HR：0.86；95% CI：[0.78-0.95]；p = 0.0018），复合肾脏结局降低了23%（HR：0.77；95% CI：[0.67-0.88]；p = 0.0002）。值得注意的是，HHF减少了22%（HR：0.78；95% CI：[0.66-0.92]），在治疗期间还观察到猝死、全因死亡率和CV死亡率的额外减少。尽管高钾血症仍然是主要的安全问题，但通常可以得到有效控制。
在HF领域，FINEARTS-HF试验标志着一项重大进展，该试验评估了非奈利酮在有症状的HFpEF和HFmrEF患者中的作用，其中LVEF ≥ 40%。这项双盲、安慰剂对照试验纳入了约6000名患者，评估了HF恶化事件总数（住院或需要静脉治疗的急诊就诊）和CV死亡。非奈利酮显著降低了主要终点，主要是通过降低HF恶化的反复住院（RR：0.82；95% CI：[0.71-0.94]；p = 0.006）。然而，它没有显著降低CV死亡率作为一个单独的结果。
FINEARTS-HF的附加发现强调了非奈利酮在相对低肾风险人群中的肾效应。尽管复合肾脏结局（eGFR下降≥50%或肾衰竭）数值较高（HR：1.33；95% CI：[0.94-1.89]），非奈利酮显著减少了微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发展，这与已知的抗蛋白尿效应一致。重要的是，该药物改善了患者报告的结果（堪萨斯城心肌病问卷评分），并在不同的LVEF亚组中显示出一致的益处，突出了其在HFpEF中的相关性——这是一种有效治疗选择较少的综合征。高钾血症的发生率有所升高，但低于TOPCAT试验中先前观察到的螺内酯的水平。
非奈利酮在临床实践中的整合反映在不断演变的指南推荐中。2023年ESC HF指南认可了其在HFpEF患者中的益处，特别是FINEARTS-HF发表后以及CKD和T2D人群中的先前证据。非奈利酮现在被视为跨HF谱（包括HFrEF、HFmrEF和HFpEF）治疗的重要补充。新兴数据还表明，非奈利酮在联合治疗中具有协同作用。它与SGLT2抑制剂和传统的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂联用时，可能通过针对纤维化、氧化应激和肾小球血流动力学产生额外的益处。这些机制奠定了其双心肾保护的基础，使其成为HF和CKD管理中的独特药物。
MRAs在减缓CKD进展中的作用在过去二十年中有了显著发展。最初设计用于心血管适应症的MRAs通过抗炎和抗纤维化机制显示出减缓肾脏损伤的潜力。早期对螺内酯和依普利酮的研究确立了它们在心血管环境中的疗效，但在基线肾功能受损的患者中显示了混合的肾脏结局。在纳入HFpEF患者的TOPCAT（用醛固酮拮抗剂治疗保留心脏功能心力衰竭）试验中，其中很大一部分患者患有CKD，螺内酯未减少总体人群的主要复合心血管终点。在区域亚组分析中，尤其是来自美洲的患者，心血管益处更为明显。然而，螺内酯与高钾血症发生率增加和基线eGFR较低患者的肾功能恶化相关，这突显了在CKD人群中安全使用甾体MRAs的挑战。同样，在评估心肌梗死后HF患者的EPHESUS试验中，依普利酮组观察到eGFR的短暂下降。尽管这在肾功能上似乎不利，但在主动组中达到了有利的心血管结果。当前的发现强调了监测具有潜在肾毒性风险和更晚期肾功能障碍和肾储备减少的患者的重复实验室测量的重要性，并对在严重CKD中长期使用的安全性提出了一些谨慎。
非奈利酮的开发解决了与甾体MRAs相关的许多局限性。临床前数据表明，它能够抑制促炎和促纤维化信号传导，对血清钾稳态影响较小，并减少上皮钠通道的激活。FIDELIO-DKD试验纳入了5734名患有T2DM和CKD的患者（eGFR为25至<75 mL/min/1.73 m²，所有患者均有白蛋白尿）。非奈利酮显著降低了主要肾脏复合终点——包括肾衰竭、eGFR持续下降≥40%或肾死亡——的风险，与安慰剂相比降低了18%（HR，0.82；95% CI，0.73-0.93；p = 0.001）。此外，它还显著降低了终末期肾病（ESKD）的发生率。重要的是，非奈利酮在4个月时使尿白蛋白与肌酐比（UACR）降低了31%，突显了其抗纤维化肾活性。该试验中的患者群体特征总结了年龄、性别、肾功能（eGFR和UACR）、心血管风险因素、血压、血糖控制（HbA1c）、血清钾、糖尿病持续时间和基线背景治疗的数据。该人群以已确诊的心血管疾病和广泛使用肾素-血管紧张素系统阻断剂和他汀类药物为特征。
随后的FIGARO-DKD试验纳入了7437名CKD范围更广的患者（eGFR为25至90 mL/min/1.73 m²），其主要心血管焦点，但肾脏结局作为关键次要终点进行了评估。主要肾脏复合终点（eGFR下降≥40%、肾衰竭或肾死亡）显示了有益的趋势。然而，一个更严格的次要肾脏复合终点——定义为eGFR持续下降≥57%、肾衰竭或肾死亡——显示出统计学上的显著改善，包括ESKD的发生率降低。这些发现通过FIDELITY汇总分析得到巩固，该分析结合了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的患者水平数据（n = 13,026）。非奈利酮将复合肾脏结局（eGFR下降≥57%、肾衰竭或肾死亡）减少了23%（HR，0.77；95% CI，0.67-0.88），并将肾衰竭风险降低了20%。这些肾保护作用在基线eGFR和UACR水平范围内一致，加强了非奈利酮在早期和晚期糖尿病CKD中的实用性。
事后亚组分析和真实世界扩展进一步验证了非奈利酮在不同和传统上代表性不足的群体中的肾益处。例如，FINARTS研究表明，非奈利酮在难治性高血压和CKD患者中有效降低白蛋白尿和血压，而高钾血症的发生率在可控范围内。同样，Lerma等人证实非奈利酮在老年CKD患者中具有肾保护作用，减少了肾功能恶化进展和电解质异常的风险。此外，Mentz等人的数据显示，即使在eGFR正常但UACR高的患者中，非奈利酮也减缓了肾功能的下降，这表明在不可逆肾单位损失之前进行早期干预的合理性。
从甾体MRAs中观察到的混合肾脏结局到非奈利酮中观察到的持续肾脏保护作用，CKD中MRAs的治疗格局发生了显著变化。非奈利酮已成为糖尿病肾病治疗中的关键治疗，提供了强有力的证据，证明其在广泛的肾功能中减缓疾病进展和降低ESKD风险。这标志着MRA治疗应用的范式转变——不仅将其定位为心脏保护剂，还作为高风险CKD人群肾保护的基石。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）在靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活在心血管和肾脏疾病中的下游效应方面引起了越来越多的关注。其中，非奈利酮作为一种新型非甾体MRA，因其独特的分子、药理学和临床特性而区别于传统的甾体药物。非奈利酮与盐皮质激素受体（MR）结合后，诱导特定的构象变化，阻止了关键转录共调节因子（如类固醇受体共激活因子-1（SRC-1）和其他核共调节因子）的募集，这些因子对于促炎和促纤维化基因的完全转录激活是必不可少的。这一机制使非奈利酮有别于甾体MRAs，如螺内酯和依普利酮，后者可能作为部分激动剂在MR上作用，仍允许部分共调节因子募集。非奈利酮作为一种反向激动剂，意味着它可以在没有醛固酮的情况下抑制MR的基础活动，从而进一步限制了致病基因通路的表达。醛固酮是MR的主要内源性配体，通常促进MR的核转运和与钠潴留、炎症和纤维化相关的基因转录激活。非奈利酮有效抑制了这种核输入过程，直接阻断了醛固酮介导的转录反应。这导致基因表达谱不仅比甾体MRAs引起的更少促炎和促纤维化，而且在醛固酮、皮质醇或皮质酮水平升高的激素状态下更具保护性。
这些分子上的区别在细胞和组织水平上产生了重要的下游效应。MR过度激活的一个主要特征是氧化应激的放大，特别是通过上调NADPH氧化酶（如NOX2和NOX4）来实现。这些酶促成了活性氧（ROS）的过度产生，从而导致DNA损伤并传播氧化还原敏感信号通路。非奈利酮已被证明能抑制NOX活性，减少ROS生成，从而减轻氧化应激驱动的核因子κB（NF-κB）细胞的激活，这是一种炎症基因表达的关键转录因子。
同时，非奈利酮通过下调促炎细胞因子和趋化因子的表达，如TNF-α、IL-1β和CCL-2，表现出强大的抗炎作用。这是通过MR拮抗介导的转录抑制实现的，MR拮抗破坏了通常加剧免疫细胞激活和组织炎症的分子信号通路。初步数据表明，非奈利酮可能通过改变组织钠环境来调节免疫细胞的表型和功能，这与促炎细胞状态有关。
非奈利酮的抗纤维化作用同样重要。纤维化是进行性慢性肾病（CKD）和心力衰竭（HF）的标志，其特征是细胞外基质成分的过度沉积。非奈利酮下调促纤维化基因如转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、纤溶酶原激活剂抑制因子-1（PAI-1）、纤维连接蛋白和各种胶原亚型。在临床前和临床模型中，非奈利酮减少了肌成纤维细胞——主要的基质生成细胞——的病理性积聚和肾和心脏组织中的胶原沉积。这些效应与系统血压变化无关，表明其直接的抗纤维化机制。在心肌中，非奈利酮限制了间质纤维化并改善心室顺应性，这可能有助于对抗舒张功能障碍和HFpEF进展。在肾脏中，该药保留了肾小球结构并减轻了小管间质纤维化，从而减缓了CKD的进展。
非奈利酮的临床效用进一步因其有利的药代动力学特性而增强。其血浆半衰期短，约为2-3小时，且不产生活性代谢物，这导致药物暴露可预测且药物积累的潜在风险较低。这在常见于MRA治疗的肾清除率降低的患者中尤为重要。此外，非奈利酮在肾和心脏隔室之间表现出均匀的组织分布，避免了甾体MRAs中观察到的肾偏向性积累。这种平衡的组织分布可能有助于其在器官系统间同时提供保护的能力。重要的是，不到1%的母体化合物通过肾脏排泄，这使得药物的药代动力学在中度至重度肾功能损害患者中相对稳定。这最小化了高钾血症的风险，而高钾血症是传统MRAs中常见的、可能限制性的不良反应。
总体而言，这些药效学和药代动力学优势转化为显著的临床获益。非奈利酮选择性和强效地抑制MR过度激活——同时保持较低的内分泌副作用和高钾血症风险——使其成为同时患有心力衰竭和慢性肾病（CKD）患者的有力治疗选择。其疗效已在大规模随机醛固酮受体拮抗剂耐受性研究（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）中得到证实，显示肾和心血管事件均显著减少。重要的是，非奈利酮可能还补充了其他指南指导的治疗，包括SGLT2抑制剂和ARNIs，为心肾保护的综合方法铺平了道路。随着证据的不断增长，非奈利酮预计将在心肾综合征的管理中发挥越来越重要的作用，提供一种靶向且耐受性良好的策略，以减少疾病进展并改善预后。
非奈利酮与传统MRA治疗相比，在CKD和HFpEF患者中的新兴作用得到了充分证明。其已知的抗纤维化和抗氧化应激特性驱动心脏重塑和内皮血管损伤的减少。尽管研究最初在HFrEF患者中证明了这一证据，但最近的数据表明，这些益处可能扩展到HFrEF。额外的发现表明，两种情况的同时发生可能从这种治疗中受益。尽管积极效应可能归因于MRA类药物的特异性作用，但一些证据表明，非奈利酮受体亲和力可能带来特定的益处，超出RAASi和β受体阻滞剂的效应，对肾脏和心脏代谢及功能产生特定益处。此外，非奈利酮对MR的更高选择性可能降低高钾血症和抗雄激素副作用的风险。目前的研究支持在HFpEF和HFmEF亚组中适当患者治疗方案中纳入非奈利酮。
尽管非奈利酮在CKD和HFpEF中的疗效已为人所知，但关于HFrEF和GFR < 30 mL/min/m2的晚期肾功能不全患者的证据仍然有限。在这些情况下，非奈利酮的管理需要进一步研究；实际上，在FIDELIO和FIGARO中，射血分数降低的患者比例可以忽略不计，而FINEARTS研究了LVEF > 40%的患者。此外，回顾性分析中，非奈利酮与依普利酮或螺内酯相比，未显示出额外的益处；在传统治疗基础上增加该药物可能不会改善结果，反而可能增加高钾血症的风险，而不会改善结果。
同样，在晚期CKD患者中的安全性和有效性尚未确立，因为FIDELIO排除了GFR < 25 mL/min/m2的患者和接受透析治疗的受试者。根据目前的文献，非奈利酮推荐用于EF轻度降低的患者和1-3期CKD患者。未来的研究可能探讨该药物在LVEF降低的患者中的作用，通过预设的头对头研究来建立高钾血症的风险和与螺内酯及依普利酮相比的附加作用。同样，在非糖尿病性晚期CKD阶段，如高血压性肾病、肾小球肾炎或多囊肾病，非奈利酮的作用仍有待确定。未来的研究将探讨非奈利酮在HFrEF患者、更严重CKD阶段患者以及与低心输出量和低血压特征相关的晚期HF患者中的作用。
概念化，A.P.和I.C.；方法学，I.C.；软件，F.P.；验证，I.C.、F.P.和L.G.；正式分析，I.C.；调查，I.C.；资源，L.G.；数据整理，I.C.；写作——初稿准备，I.C.、F.P.、L.G.和A.P.；写作——审阅和编辑，I.C.和A.P.；可视化，F.P.；监督，A.P.；项目管理，A.P.。所有作者都已阅读并同意发表版本。
资金支持：本研究未获得外部资金支持。APC由作者资助。
机构审查委员会声明：不适用。
知情同意声明：不适用。
数据可用性声明：本研究中未创建或分析新数据。数据共享不适用于本文章。
利益冲突：作者声明无利益冲突。
以下缩写用于本手稿：ACE血管紧张素转换酶ARB血管紧张素受体阻滞剂ARNI血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂ARTS盐皮质激素受体拮抗剂耐受性研究ARTS-HFARTS在心力衰竭BNP脑钠肽CCL-2 C-C基序趋化因子配体2 CHF慢性心力衰竭CI置信区间CKD慢性肾病CTGF结缔组织生长因子CV心血管EF射血分数eGFR估计的肾小球滤过率EMPHASIS-HF依普利酮在轻度患者住院和生存研究中在心力衰竭EPHESUSEPHESUS心肌梗死后心力衰竭功效和生存研究FIDELIO-DKDFinerenone在糖尿病肾病中减少肾功能衰竭和疾病进展FIDELITYFIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的汇总分析FIGARO-DKDFinerenone在糖尿病肾病中减少心血管死亡率和发病率FINEARTS-HFFinerenone在保留射血分数心力衰竭中的作用FINARTSFinerenone在白蛋白尿和难治性高血压中的作用GFR肾小球滤过率GDMT指南指导的医学治疗HF心力衰竭HFmEF/HFmrEF射血分数轻度降低的心力衰竭HFpEF保留射血分数的心力衰竭HFrEF射血分数降低的心力衰竭HHF心力衰竭住院IL-1β白介素-1βIV静脉LVEF左心室射血分数MI心肌梗死MR盐皮质激素受体MRAs盐皮质激素受体拮抗剂NADPH烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NF-κB激活B细胞的核因子κBNT-proBNPN末端前B型利钠肽NYHA纽约心脏协会PAI-1纤溶酶原激活剂抑制剂-1 PIIINP III型前胶原蛋白N端前肽PINP I型前胶原蛋白N端前肽QoL生活质量RAAS肾素-血管紧张素-醛固酮系统RALES随机安体舒通评价研究RR相对风险ROS活性氧SGLT2钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 SRC-1类固醇受体共激活剂-1 T2D/T2DM 2型糖尿病TGF-β1转化生长因子-β1 TNF-α肿瘤坏死因子-α TOPCAT保留心脏功能心力衰竭治疗的醛固酮受体拮抗剂试验UACR尿白蛋白与肌酐比值。
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