科学家提出，帕金森病可能起源于远离大脑的位置，在那里，环境毒素、微生物组破坏和肠道屏障损伤相互作用，点燃了导致神经退行性病变的生物级联反应。
环境侵害会降低肠道抵抗力，并启动趋同机制，从而驱动帕金森病。一生中的环境侵害（包括西方饮食和食品添加剂、纳米和微塑料、杀虫剂和除草剂、工业溶剂以及空气污染）作用于肠道微生物组和屏障。这些暴露会促进微生物群失调，破坏紧密连接，并侵蚀粘液层，共同降低肠道抵抗力。一旦这种外周防御被破坏，多种机制通路会将病理传播到大脑：(a) 细菌功能性淀粉样蛋白引发的淀粉样蛋白自体播种，(b) 适应性T细胞的异常教育和自身免疫反应，(c) 微生物组驱动的代谢转变，生成神经毒性代谢物并减少短链脂肪酸，以及(d) 系统性炎症的放大。这些过程共同降低了α-突触核蛋白错误折叠、神经炎症和神经退行性病变的阈值。
《临床研究杂志》上发表的一篇最新观点文章指出，帕金森病在部分个体中可能始于肠道，其驱动因素是环境暴露和微生物组的变化。
帕金森病发病率上升和早期非运动症状
过去一代人的时间里，帕金森病的发病率增加了一倍多，预计到2040年将增长超过50%。这一增长幅度超过了人口老龄化、检测手段改进或遗传因素所能解释的范围。帕金森病通常表现为进行性运动症状，如僵硬、静止性震颤、步态障碍和运动迟缓。然而，这些症状只有在黑质中的多巴胺能神经元大量退化后才会出现，通常是在大约一半的神经元丧失之后。
前驱症状，包括嗅觉丧失、快速眼动睡眠行为障碍和便秘，比运动症状早10到20年出现。由于病理变化在外周出现的时间远早于大脑，要理解日益增长的疾病负担，需要将目光投向中枢神经系统之外。因此，作者提出，肠道可能是一个早期界面，环境暴露在此与宿主生物学相互作用，而不是大脑单独作为帕金森病最初发展的场所。
环境暴露与宿主抵抗力的侵蚀
环境暴露，包括溶剂（如三氯乙烯）、空气污染和杀虫剂（如鱼藤酮、百草枯），与帕金森病的发病机制有关。然而，单一的暴露不能完全解释帕金森病发病率的上升，这表明该疾病可能源于累积的环境压力，这些压力降低了宿主的抵抗力。作者提出，肠道通过上皮屏障完整性以及微生物功能和组成来调节抵抗力。
毒素施加选择性压力，有利于那些具有导致有害效应的特征的菌群。例如，百草枯产生活性氧，这会降低微生物多样性，并富集肠杆菌科细菌，这些细菌会产生称为卷曲菌毛的功能性淀粉样蛋白。同样，三氯乙烯抑制线粒体复合物I，同时重塑微生物群，使其有利于硫酸盐还原菌，如脱硫弧菌，而牺牲产生短链脂肪酸、具有神经保护作用的菌群。
几种环境因素也可以破坏肠道屏障。膳食乳化剂，如聚山梨酯80和羧甲基纤维素，会侵蚀粘蛋白层并削弱屏障。此外，摄入的微塑料和细颗粒物会损害屏障功能并引发炎症。这些颗粒还会在其表面富集杀虫剂和重金属，促进环境毒素穿过肠道屏障的运输。
肠道微生物群变化与神经退行性机制
肠杆菌科细菌通过产生卷曲菌毛亚基（CsgB和CsgA）促进α-突触核蛋白病理。这些淀粉样蛋白在结构上与α-突触核蛋白相似。卷曲菌毛可以加速α-突触核蛋白的积累，并且也是一种病原体相关分子模式，可刺激炎症。这种双重作用使卷曲菌毛成为环境暴露与神经退行性病变之间的重要联系。此外，肠道菌群失调会将代谢导向不同的神经毒性途径。
犬尿氨酸开关会上调吲哚胺2,3-双加氧酶，将色氨酸代谢从血清素合成转向犬尿氨酸衍生的神经毒素。与此同时，硫酸盐还原菌会产生过量的硫化氢，抑制线粒体细胞色素c氧化酶（复合物IV），损害线粒体功能，并加剧α-突触核蛋白的积累。短链脂肪酸（如丁酸盐）的丧失进一步加剧了这些转变。
连接肠道功能障碍与脑退化的免疫激活
因此，屏障功能障碍使得细菌成分易位进入体循环，通过Toll样受体（TLR2和TLR4）进行的先天免疫感应可以激活NLRP3炎症小体，并触发白细胞介素-18和白细胞介素-1β的释放。这些细胞因子穿过血脑屏障，将小胶质细胞致敏为过度反应状态。一旦被致敏，小胶质细胞会对随后来自内源性α-突触核蛋白聚集体、病毒感染或低水平外源性毒素的刺激表现出过度反应。
作者还强调了肠道驱动的免疫教育的潜在作用，其中α-突触核蛋白反应性CD4+ T细胞可能在肠道中被初步激活，然后迁移到大脑，在那里，促炎性T辅助细胞反应，包括Th1和Th17活性以及如干扰素-γ等细胞因子，可能导致多巴胺能神经元损伤。
结论及对帕金森病预防的启示
如果帕金森病源于一生的环境压力，那么有效的干预措施必须侧重于增强生物抵抗力和减少环境负担。几十年来，研究一直聚焦于中枢帕金森病机制：线粒体功能障碍、α-突触核蛋白聚集、多巴胺能神经元脆弱性和神经炎症。虽然这些仍然是重要的靶点，但它们代表了下游的疾病过程。
到这些过程在大脑中可检测到时，疾病可能已经过了关键的转折点。相比之下，肠道是环境暴露与宿主相遇的地方。正是在这里，上皮屏障的完整性和微生物生态决定免疫耐受是否被侵蚀、错误折叠的α-突触核蛋白种子是否形成，以及系统性炎症是否使大脑易于发生退行性病变。
总体而言，肠道代表了帕金森病中一个潜在的可临床干预的靶点，这个靶点在机制上处于上游，即使在疾病发作后也可进行治疗干预，早期研究表明在某些症状和生物标志物方面有所改善，但并非决定性的疾病逆转。因此，向上游追溯对于扭转全球帕金森病的趋势可能至关重要。加强外周抵抗力是最有前景、科学且可扩展的策略之一。从源头预防疾病始于肠道可能最终有助于改变帕金森病的发展轨迹。
期刊参考：
Palushaj B, Voigt RM. (2026). The Parkinson’s pandemic: prioritizing environmental policy and biological resilience via the gut. The Journal of Clinical Investigation, 136(5), e205275. DOI: 10.1172/JCI205275
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