发表在《Molecular Psychiatry》杂志上的一项研究揭示了一条可能导致阿尔茨海默病(AD)的因果分子事件路径。贝勒医学院、德克萨斯儿童医院邓肯神经研究所(Duncan NRI)及合作机构的研究人员将人类死后大脑基因表达分析与实验室果蝇研究相结合。他们的目标是更好地理解阿尔茨海默病典型的脑部变化（如淀粉样斑块和tau蛋白缠结的形成）如何导致神经退行性和认知能力下降。他们的跨物种研究方法表明，某些路径似乎会加重疾病，而其他路径可能对疾病有保护作用。
贝勒医学院神经病学、神经科学和分子与人类遗传学教授、邓肯NRI研究员兼联合主任Joshua Shulman博士表示："研究导致认知能力下降的分子级联反应的一个重要方法是，将阿尔茨海默病患者的脑基因表达变化与健康大脑进行比较。"他补充道："我们参与的加速药物合作伙伴关系(AMP)-AD靶点发现联盟分析了约2000个死后脑组织样本，并确定了30个与AD相关的基因表达网络。参与免疫和突触（即神经元通信）调节机制的基因与阿尔茨海默病的关联尤为显著。"
一个重要问题仍然存在：在这些基因表达变化中，哪些是导致疾病的，哪些只是无辜的旁观者？
"我们在联盟中的角色就是尝试回答这个问题，"Shulman说，"我们使用果蝇作为模型系统，测试在阿尔茨海默病患者大脑中表达发生改变的数百个不同基因，并尝试分辨哪些基因可能起因果作用。我们还想了解哪些基因促进疾病发展，哪些基因对疾病有保护作用。"
果蝇是回答这个问题的理想实验室模型。AMP-AD人类脑分析确定的与AD相关的基因表达网络包含500至5000个基因。Shulman解释说："在果蝇中，我们可以在相对较短的时间内测试许多不同的基因。我们操控果蝇的基因，使其类似于人类大脑中的变化，并确定哪些基因增强或抑制果蝇的神经退行性变化，或者没有影响。"
Shulman和他的同事们在果蝇中研究了344个在阿尔茨海默病患者大脑中表达发生改变的基因。这些基因包括在人类疾病条件下表达增加的免疫反应基因。当研究人员在果蝇中类似地激活这些基因的表达时，它们促进了神经退行性变化。这表明这些基因可能在疾病中起因果作用，值得进一步研究。
当研究小组研究参与突触调节的基因时，出现了一个意外的发现。这些基因的活性在阿尔茨海默病大脑中降低。Shulman说："我们最初认为这种活性降低是伴随疾病而来的脑细胞死亡的结果。但我们的果蝇实验向我们展示了一些令人惊讶的结果。"
当研究人员在果蝇中沉默突触基因以模拟阿尔茨海默病大脑中发生的情况时，他们发现果蝇的脑细胞反而受到保护而不死亡。Shulman说："我们进行了各种实验来尝试理解这一观察结果。先前发表的研究表明，脑细胞在阿尔茨海默病中可能变得异常过度活跃。我们的结果表明，突触基因表达的降低实际上可能代表了对破坏性脑细胞过度活跃的一种补偿反应。"
结合这些和其他发现，研究小组提出了一个"双相"或两阶段模型，将导致阿尔茨海默病的假设因果事件联系起来。在疾病的早期阶段，淀粉样斑块可能会触发突触基因的初始增加，使脑细胞过度活跃，从而造成损伤。后期，tau蛋白缠结似乎会降低这些相同基因的表达，作为一种保护性反应。Shulman说："然而，这种人类大脑反应似乎太少、太迟，因为最终，脑功能进一步恶化，导致痴呆。"
Shulman表示："我们对导致阿尔茨海默病的分子级联反应和基因表达网络的新理解，确定了值得进一步研究的特定驱动基因和通路，这些可能是潜在的治疗靶点。"
其他贡献者包括Pinghan Zhao、Omar El Fadel、Anh Le、Carl Grant Mangleburg、Justin Dhindsa、Timothy Wu、Jinghan Zhao、Meichen Huang、Bismark Amoh、Aditi Sai Marella、Yarong Li、Zhandong Liu、Ismael Al-Ramahi和Juan Botas，他们都隶属于贝勒医学院和/或邓肯NRI。作者Nicholas T. Seyfried和Allan I. Levey来自埃默里大学。
本研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)资助（U01AG061357、R01AG057339、RF1AG078660、P30CA125123、P30CA125123、1S10OD023469）、Florence and William K. McGee, Jr.家庭基金会、Huffington基金会、南方之星医学研究基金会、Effie Marie Caine阿尔茨海默病研究捐赠教席和CPRIT（资助号RP200504）的支持。额外支持由NIH的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所根据P50HD103555和U54HD083092号拨款以及邓肯NRI提供。宗教团体研究和Rush记忆与衰老项目由P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819、R01AG17917、U01AG46152和U01AG61356资助。
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