高脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）水平的升高与肿瘤生长加速和对免疫疗法的抵抗有关。在最近发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一项研究中，芝加哥大学医学院的研究人员确定了维生素E琥珀酸盐（VES）作为一种有效的控制肿瘤生长的药物，它通过促进FTO的降解起作用。
表观遗传学和表观转录组学在不改变基因序列的情况下调节基因表达中起着关键作用。N6-甲基腺苷（m6A）是一种机制，其中甲基基团被添加到RNA上的腺嘌呤N6位置。这些甲基基团的添加增强了RNA的稳定性；然而，它们的去除由如FTO等酶催化，可以促进肿瘤的发展。
FTO是第一个被鉴定的m6A去甲基化酶，并已被证明在多种癌症中上调。由芝加哥大学皮肤病学系医学教授何玉英博士领导的研究团队进行了一项研究，以确定能够降解FTO的候选物质。
FTO在肥胖领域的研究中引起了关注，甚至在其RNA修饰作用完全理解之前。
“在我们2019年发表的早期研究中，我们观察到黑色素瘤（一种皮肤癌）中FTO水平升高。我们确定了紫外线辐射和砷暴露等环境因素会提高FTO水平，导致黑色素瘤和其他癌症中RNA修饰减少。”芝加哥大学医学教授何玉英博士说。
尽管已经发现了几种小分子FTO抑制剂，但由于其未知或不良的毒性特征，临床应用受到限制。
在与芝加哥大学化学系John T. Wilson杰出服务教授、表观遗传学和表观转录组学领域的先驱何川博士合作下，何玉英的团队筛选了多种化合物，并发现维生素E琥珀酸盐可能是FTO的潜在降解剂。
“与其他一些小分子抑制剂不同，VES具有已知的安全性特征，并广泛用作膳食补充剂，”何玉英博士说。
通过分子对接工具，研究人员确认VES能有效结合FTO，促使其降解，而其他维生素或维生素E衍生物未显示出相同效果。由于大多数蛋白质的降解是由E3泛素连接酶介导的，该团队进一步研究并确定DTX2是参与VES介导的FTO降解的E3泛素连接酶。
“维生素E琥珀酸盐由两部分组成：琥珀酸，它结合FTO，和维生素E，它结合DTX2，即E3连接酶。这种双重相互作用将DTX2和FTO聚集在一起，促进FTO降解，本质上起到了分子胶的作用，”何玉英博士解释道。
为了探索VES如何抑制肿瘤发生并增强肿瘤对免疫疗法的敏感性，研究人员进行了实验，最终表明VES通过肿瘤内在的FTO抑制增强了T细胞介导的细胞毒性。
“作为一种广泛使用的膳食补充剂，具有已知安全性的VES有望成为治疗对免疫疗法耐药且FTO水平高的癌症的治疗策略，”何玉英博士总结道。
这项题为“靶向DTX2/UFD1介导的FTO降解以调节抗肿瘤免疫”的研究发表于2024年12月，得到了美国国立卫生研究院、芝加哥大学医学综合癌症中心和芝加哥大学皮肤病学基金的支持。
其他作者包括来自芝加哥大学的崔燕红、魏江波、范浩、李文龙、赵丽杰、威尔金森、彼得森、谢立石、邹中宇、杨承元、马克·阿普尔鲍姆、贾斯汀·克莱恩和陈静。
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