由匹兹堡大学医学院科学家领导的国际团队创建了一种首创资源，用于识别那些具有"坏"胆固醇升高遗传风险的人群——这是心脏病的主要诱因。该资源发表在《科学》杂志上，可帮助临床医生预测患者心脏病发作和中风的风险，为预防和早期治疗争取时间。
心脏病仍然是美国的主要死因，每年导致近70万人死亡。虽然饮食和运动起到一定作用，但心脏病风险在很大程度上取决于遗传倾向，即心脏供血动脉内蜡状斑块的积聚。
这种倾向源于编码低密度脂蛋白(LDL)受体的基因中的微小变异，低密度脂蛋白是一种粘性分子，通常被称为"坏"胆固醇。
"即使LDL水平正常，由于LDL受体中的致病变异，一个人仍可能面临较高的心脏病发作风险，"匹兹堡大学计算与系统生物学教授兼系主任、资深作者Frederick Roth博士说。
"通过识别有害的LDL受体变异，临床医生可以及早开始预防性治疗，降低风险。"
在健康的血管中，LDL起到运输作用，运送"好"胆固醇——这是细胞膜的重要组成部分，也对食物消化以及包括维生素D在内的激素和维生素的生成至关重要。然而，降低LDL受体数量或效率的基因突变可能导致有害的高LDL水平。虽然现代基因测序技术可以在几小时内从小组织样本中读取和解码一个人的全部基因密码，但解释如此大量的数据具有挑战性，特别是因为LDL受体基因中大多数变异的功能影响此前一直未知。
在他们的新论文中，Roth及其团队对近17,000个LDL受体基因的修饰以及相应的LDL受体蛋白质结构变化进行了分类。由此产生的表格根据每种蛋白质变异的作用机制及其对LDL清除效率的影响进行测量，为临床医生提供了关于患者LDL升高风险的潜在可操作见解。
"在临床上经常看到新的未分类变异，我们往往缺乏指导患者护理所需的证据，"范德比尔特大学医学中心的临床科学家、研究合著者Dan Roden博士说。
"这些变异影响评分有可能将具有未分类变异的家族性高胆固醇血症诊断数量提高10倍。"
这项针对胆固醇的具体努力是Roth共同创立的一个更广泛的研究社区倡议的一部分，旨在绘制遗传变异在各种遗传疾病中的功能效应，称为"变异效应图谱联盟"，该联盟目前包括来自50个国家的500多名科学家，他们都在致力于构建类似的综合图谱，以评估已知影响多种疾病风险的基因变异。
类似于通过早期预测癌症风险来预防并拯救许多生命的BRCA1乳腺癌基因突变识别，作者希望这一资源将为心脏病提供强大的临床诊断工具。
该研究还确定了一部分LDL受体变异，其摄取LDL的能力被高水平的极低密度脂蛋白(VLDL)所抑制，VLDL是LDL的较大前体。
"VLDL对LDL摄取的影响是一个意外发现。我们很兴奋能进一步研究并了解其对人类健康的潜在影响，"多伦多大学的首席作者Daniel Tabet博士说。
关键实验工作由多伦多西奈健康Lunenfeld-Tanenbaum研究所的合著者Atina Coté博士领导。
其他作者包括Brigham and Women's医院的临床科学家Calum MacRae医学博士，他帮助构思了这项研究，以及范德比尔特大学医学中心(VUMC)的Megan Lancaster医学博士，她帮助将数据与大型人类队列中的心脏特征相关联。
更多信息：Daniel R. Tabet等人，《家族性高胆固醇血症基因LDLR中编码变异的功能景观》，《科学》(2025)。DOI: 10.1126/science.ady7186
期刊信息：《科学》
由匹兹堡大学提供
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