靶向抗癌药物CDK4/6抑制剂改善了晚期或转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者的治疗结果，但许多患者最终仍会复发并对治疗产生耐药性。由Fox Chase癌症中心科学家共同领导的新研究有助于解释原因，并提出了三种使治疗更有效的方法。
在《Nature Cancer》发表的新论文中，研究人员首次展示了某些肿瘤如何通过形成免疫抑制微环境对CDK4/6抑制剂作出反应，使癌症对治疗更具耐药性。
这种微环境由癌细胞附近的细胞组成，在肿瘤生长中起关键作用。新研究还显示，这种免疫抑制微环境可以通过放疗或调节免疫系统的药物来缓解。
“结论是，只要可能，我们就应该进行放疗，”资深作者Lorenzo Galluzzi博士说，他是Fox Chase癌症信号传导和微环境研究项目的副教授。“但当我们不能这样做时，现在我们可能有两种不同的替代方案可以使用，以使这些抑制剂更加有效。”
Galluzzi在加入Fox Chase之前曾在纽约的Weill Cornell医学院工作期间进行了这项研究。其他作者包括来自洛杉矶Cedars-Sinai医学中心的研究人员。
CDK4/6抑制剂是靶向药物，通过直接攻击癌细胞同时尽可能避免健康细胞来改进旧的化疗药物。它们通常与激素治疗联合使用，作为标准治疗方案用于晚期或转移性激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者。
在这项涉及全球多个中心的研究中，研究人员首先在小鼠模型中证明，将放疗添加到CDK4/6抑制剂和激素治疗中比单独的标准治疗更有效。
然后他们更仔细地观察了小鼠肿瘤中的情况。他们发现，一些接受CDK4/6抑制剂治疗的肿瘤显示出伽马德尔塔T细胞和特定的巨噬细胞群体水平升高，这些细胞会抑制免疫反应。他们还发现，放疗能够阻断增加这些细胞的信号通路。
“肿瘤对CDK4/6的反应是生成这种免疫抑制微环境，”Galluzzi说。“放疗可以防止这种情况发生。”
他还指出，伽马德尔塔T细胞和免疫抑制巨噬细胞也可以用已经在使用的药物进行靶向治疗。这为那些不能接受放疗的患者提供了一种替代方案，无论是因为他们的肿瘤太多还是因为肿瘤太靠近敏感器官。
最后，研究人员研究了接受CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的人类患者的血液和组织样本。他们证实，伽马德尔塔T细胞水平高的患者比水平正常的患者复发得更快。
“这表明我们在小鼠中观察到的情况也发生在患者身上，”Galluzzi说。他补充说，伽马德尔塔T细胞可能被用作一个指标，帮助预测哪些患者对治疗反应更好。
在后续研究中，研究人员计划在Fox Chase接受手术的激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者中使用CDK4/6抑制剂结合靶向伽马德尔塔T细胞或免疫抑制巨噬细胞的药物。他们将在手术后检查肿瘤，以寻找肿瘤微环境中的有益变化。
最终，他们希望进行一项临床试验，调查联合治疗是否比标准治疗更有效。
更多信息：Giulia Petroni等，IL-17A-secreting γδ T细胞通过CX3CR1+巨噬细胞促进HR+HER2−乳腺癌对CDK4/CDK6抑制剂的耐药性，《Nature Cancer》(2025)。DOI: 10.1038/s43018-025-01007-z
期刊信息：《Nature Cancer》
提供者：Temple University
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